[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法

摘要

本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生产方法。以手性化合物(S)‑(‑)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸和S‑3‑氨基奎宁环胺为原料获得中间体；中间体在NaBH4和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物；上述所得物质中加入甲苯在10‑15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至10‑15℃加入BF3·CH3OH，加入后将体系在回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；粗品经丙酮溶解，溶解后反复析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。本发明制备方法步骤简捷，反应条件温和，易于操作，适合工业化生产。

主权项

一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：1)以手性化合物(S)‑(‑)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸和S‑3‑氨基奎宁环胺为原料获得中间体3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲酰基)‑奎宁环胺；所述步骤1)反应式为：向化合物2中加入甲苯和SOCl2，30‑35℃搅拌至均匀，再升温至65‑70℃搅拌1.0‑1.5h；搅拌后升至70‑80℃回流5‑10min,常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷却，而后滴加化合物4的甲苯溶液(S‑3‑氨基奎宁环胺)，加入后升温至70‑80℃反应1‑1.5h，反应后降至室温，加入水控制体系温度在40‑50℃，冰浴下加入50％氢氧化钠溶液，析出固体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末状固体A；抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B；将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70‑80℃回流0.5‑1h，回流后降至冰浴中析晶，过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲酰基)‑奎宁环胺5；2)所得中间体3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲酰基)‑奎宁环胺在NaBH4和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲基)‑奎宁环胺；所述步骤2)反应式为：向中间体化合物5中加入CH3OH，降温至0℃，再加入NaBH4，加入后于0‑5℃下滴加BF3·CH3OH，而后升至室温搅拌30‑40min，搅拌后升温至105‑110℃的回流温度反应2.5‑3.5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中，再升温至105‑110℃的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50％KOH溶液溶解，在25—35℃下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲基)‑奎宁环胺；3)3S‑N‑(1,2,3,4‑四氢‑1S‑萘甲基)‑奎宁环胺中加入甲苯在10‑15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温至105‑120℃回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至40‑50℃加入BF3·CH3OH，加入后将体系在105℃的回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温至105℃的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；所述步骤3)反应式为：将中间体6和甲苯混合，在10‑15℃滴加三光气甲苯溶液，30min内滴加完成，析出白色固体，升温至40‑50℃反应1‑1.5h；反应后温度升至105‑120℃回流反应1.5‑2h,并在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液，体系降至40‑50℃，加入BF3·CH3OH，而后体系温度维持在105‑120℃回流反应3.5‑4.5h；回流反应后依次加入水和2N盐酸水溶液，再升温至105℃回流反应05‑1h，而后降温至室温并加入50％KOH溶液和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得棕色油状物，将上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量白色固体，再升温至55‑60℃体系溶清，降温至15‑20℃析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0‑5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70‑80℃真空干燥3.5‑4.0h得粗品1·HCl，盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)；4)粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶得盐酸帕洛诺司琼，而后再次经丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼；所述步骤4)将粗品1·HCl加入丙酮中，升温至55‑60℃回流使固体溶清，溶清后热滤，并经热丙酮洗涤，热滤，滤液升温至55‑60℃回流0.5‑1h，而后降至10‑15℃并加入甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0‑5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的甲基叔丁基醚并在50‑60℃真空干燥得白色固体1·HCl；将上述精制后的1·HCl再经丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。