[发明专利]多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法，多重靶向抗肿瘤复合制剂由Fu泡囊混悬液、DOX‑BSA以及FA‑DOX组成。本发明为了低毒高效治疗肿瘤，综合免疫治疗、主动靶向化疗药物分子、被动靶向给药系统等多种治疗手段，制备的泡囊给药系统可明显缓释Fu可有效遏制肿瘤发展，但对荷瘤机体影响小；新合成的免疫原可获得灵敏度较高的抗体，为免疫治疗所需免疫复合物大分子的形成奠定了基础；小分子化合物FA‑DOX可在免疫治疗中起分子桥连接作用，促进免疫复合物大分子形成；本发明复合制剂的疗效明显优于单纯微粒给药化学治疗或单纯免疫治疗，明显具有毒性低，可提高抗肿瘤效果的特点，是一种具有广阔研究与应用前景的抗癌复合制剂。

主权项

一种多重靶向抗肿瘤复合制剂，其特征在于：所述多重靶向抗肿瘤复合制剂由Fu泡囊混悬液、DOX‑BSA以及FA‑DOX组成；所述Fu泡囊混悬液中，Fu泡囊的粒径为220～250nm，包封率为30～35%，表面固有水化层厚度为1.8～1.9nm，载药率为12～15%，Zeta电位为‑65～‑70mV；所述Fu泡囊的囊壁由普朗尼克‑胆固醇化合物，失水山梨醇棕榈酸单酯、失水山梨醇硬脂酸单酯及胆固醇自组装聚集得到；囊芯为氟尿嘧啶；将普朗尼克F127、乙酸酐和二甲亚砜混合，反应得到反应混合物；然后将反应混合物滴入无水乙醚中；再加入二氯甲烷，振摇，再加入乙醚，静置，然后抽滤，滤饼为普朗尼克F127‑醛；将普朗尼克F127‑醛、胆固醇、浓盐酸加入无水乙醇中，回流反应；然后反应液经抽滤，得到蜡状固体；然后将蜡状固体置于NaOH溶液中浸泡后抽滤，滤饼为普朗尼克F127‑胆固醇；将普朗尼克F127‑胆固醇、失水山梨醇棕榈酸单酯、失水山梨醇硬脂酸单酯及胆固醇加入无水乙醇和乙酸乙酯中，密闭，搅拌溶液至澄清；然后加入Fu，密闭，拌匀；然后加入预热的磷酸盐缓冲液，密闭搅拌乳化，最后在搅拌下挥发去除有机溶剂，得到Fu泡囊混悬液；乳化时的搅拌速度为1200～1300 r·min‑1；挥发去除溶剂时的搅拌速度为700～800 r·min‑1；将 DMF加入FA中，得到FA溶液；将NHS和DCC分别溶解于DMF中，得到NHS溶液以及DCC溶液；混合FA溶液、NHS溶液以及DCC溶液，避光反应10～16小时；反应液离心处理后收取上清液；取DOX.HCl溶解于DMF中得到DOX溶液；将DOX溶液滴加入所述上清液中，室温下避光反应5～8小时；反应完成后，离心处理反应液，取上清；上清经无水甲醇/乙醚混合液沉淀；收取沉淀，冻干即为FA‑DOX；所述FA、NHS、DCC、DOX.HCl的摩尔比为1∶（4～6）∶（4～6）∶（1.2～1.5）；所述无水甲醇/乙醚混合液中无水甲醇、乙醚的质量比为30∶70；所述DOX‑BSA的结构式为：所述FA‑DOX的结构式为：。