[发明专利]一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，属于医药中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为该工艺路线不仅避免了化学合成法中丁基锂、氰化钾和高碘酸等危险、剧毒、价格昂贵药品的使用，而且由于四异丙基氧钛和S‑联萘酚混合手性催化剂的使用使产品的ee值得到有效提高，该合成方法原料廉价易得，路线操作简单，重复性好而且收率很高，适合工业化生产。

主权项

一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯；B、1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1‑二甲氧基乙醛；C、1,1‑二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷；D、1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯；E、以冰乙酸为溶剂，1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作用下水解得到3‑硝基‑2‑丙烯醛；F、溴乙酰乙酸叔丁酯与锌粉在1,2‑二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化剂的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂；G、3‑硝基‑2‑丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂在四异丙基氧钛和S‑联萘酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸叔丁酯；H、(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸叔丁酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸叔丁酯；I、(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸叔丁酯在催化剂对甲苯磺酸的催化作用下与丙酮反应得到2‑((4R,6S)‑6‑(2‑硝乙烯基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑基)乙酸叔丁酯；J、2‑((4R,6S)‑6‑(2‑硝乙烯基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑基)乙酸叔丁酯在钯碳催化剂的催化作用下经双键加成和硝基还原得到2‑((4R,6R)‑6‑(2‑氨乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑基)乙酸叔丁酯。