[发明专利]一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法有效
| 申请号： | 201510800951.1 | 申请日： | 2015-11-19 |
| 公开（公告）号： | CN106749259B | 公开（公告）日： | 2019-02-01 |
| 发明（设计）人： | 胡文浩;常欢;许海群;黄海峰;马明亮 | 申请（专利权）人： | 华东师范大学 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;C07D239/47 |
| 代理公司： | 上海麦其知识产权代理事务所(普通合伙) 31257 | 代理人： | 董红曼 |
| 地址： | 200062 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。通过还原、氧化、aldol缩合、氨解、亲核取代等多步反应合成所述环戊基嘧啶并吡咯类化合物，本发明的方法所需原料价廉易得，所涉及的中间体易于分离纯化，操作简单，对环境友好，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。所制备的环戊基嘧啶并吡咯类化合物尤其是7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑2‑((5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺具有周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的抑制作用，临床上对于黑色素瘤、乳腺癌等癌症有良好的治疗效果。 | ||
| 搜索关键词： | 环戊基 嘧啶并吡咯 类化合物 周期蛋白依赖性激酶 有机化学 合成 多步反应合成 氨基 产品纯度 分离纯化 合成领域 黑色素瘤 环境友好 亲核取代 治疗效果 二甲基 甲酰胺 乳腺癌 氨解 制备 吡咯 嘧啶 还原 癌症 | ||
【主权项】：
1.一种7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑2‑((5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入化合物式(1)，50～80℃下反应后得到化合物式(3)：![]()
(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，在20～40℃条件下反应得到化合物式(4)，反应式如下所示：![]()
(3)将化合物式(5)溶于有机溶剂，氮气保护，加入二异丁基氢化铝，搅拌，室温下反应3～5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭后，再加入萃取剂和酒石酸钾钠溶液继续搅拌，反应1～2小时后得到化合物式(6)，反应式如下所示：![]()
(4)将化合物式(6)溶于有机溶剂，加入活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌反应24～48小时得到化合物式(7)，反应式如下所示：![]()
(5)将环戊胺和溴乙酸乙酯溶于有机溶剂，在‑10～10℃条件下搅拌反应，得到化合物式(8)，反应式如下所示:![]()
(6)将化合物式(7)和化合物式(8)溶于有机溶剂，室温下搅拌反应，得到化合物式(9)，反应式如下所示:![]()
(7)将化合物式(9)溶于有机溶剂，加入氢化钠，在60～80℃反应2～4小时后，得到化合物式(10)，反应式如下所示：![]()
(8)将化合物式(10)溶于有机溶剂，加入缩合剂，碱和二甲胺盐酸盐，室温下反应4～6小时后，得到化合物式(11)，反应式如下所示：![]()
(9)将化合物式(11)溶于有机溶剂，加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时后，得到化合物式(12)，反应式如下所示：![]()
(10)将化合物式(4)溶于有机溶剂，氮气保护条件下，加入六甲基二硅基胺基锂，反应20～40min，再加入化合物式(12)，‑10～10℃低温下反应2～4小时后，得到化合物式(13)，反应式如下所示：![]()
(11)将化合物式(13)溶于有机溶剂，加入浓盐酸，反应8～12小时后，得到所述如式(a)所示的化合物7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑2‑((5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺，反应式如下所示，![]()
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