[发明专利]一种瑞戈菲尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种瑞戈菲尼的制备方法，本发明的创新采用4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)反应生成(4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺)‑甲酸丙烯酯(化合物4)，其在N‑甲基四氢吡咯或三烷基铝的催化下与4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺(化合物9)发生取代反应得到瑞戈菲尼。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。

主权项

1.一种瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（a）将碱和4-氯-3-三氟甲基苯胺加入反应溶剂中，控制温度在5℃以下，并在0℃-5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯反应，分液，萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后加入体积比为1:2的乙酸乙酯、正庚烷混合溶剂重结晶，抽滤，干燥得（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯；步骤（a）中，所述碱为乙醇钠或氢氧化钠，所用反应溶剂为乙酸乙酯或乙醇；（b）4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶与(4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯在催化剂的作用下反应，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取，合并有机相分别用HCl和盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼；步骤（b）中，所述催化剂为N-甲基四氢吡咯或三烷基铝；步骤（b）中所用4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶的制备方法包括如下步骤：1）采用2-吡啶甲酸为原料，在催化剂下氯化得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，反应溶剂为氯苯、甲苯、二氯亚砜；所述催化剂为溴化氢、溴化钠、氢溴酸、二溴亚砜、DMF；2）4-氯-2-吡啶甲酰氯经酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐；3）4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐与3-氟-4-氨基苯酚在碱性条件下反应生成4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶，反应所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钾或氢氧化钠，所述碱与3-氟-4-氨基苯酚的摩尔比为1.0～3.0:1。