[发明专利]卡比替尼的制备方法

摘要

本发明揭示了一种卡比替尼(Cobimetinib，XL518，GDC-0973)(I)的制备方法，其制备步骤包括：以(2S)-2-哌啶甲酸为原料，经酰腈化、水解、酯化和Boc保护制得中间体[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯，该中间体经加成反应、还原反应和环合反应制得中间体(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶，继而与侧链发生缩合反应制得卡比替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

主权项

一种卡比替尼的制备方法，其制备步骤包括：(2S)‑2‑哌啶甲酸与二氯亚砜、腈基化试剂和相转移催化剂发生酰腈化反应，所得产物经腈基水解、与醇发生酯化反应及采用二碳酸二叔丁酯对哌啶氨基进行保护，制得[2‑氧代‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)]乙酸酯；所述[2‑氧代‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)]乙酸酯与硝基甲烷在催化剂作用下发生加成反应制得[2‑羟基‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)‑3‑硝基]丙酸酯；所述[2‑羟基‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)‑3‑硝基]丙酸酯依次发生酯基和硝基的还原反应制得[2‑羟基‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)‑3‑氨基]丙醇；所述[2‑羟基‑2‑((2S)‑1‑叔丁氧羰基哌啶‑2‑基)‑3‑氨基]丙醇在偶氮试剂和有机膦试剂的作用下发生环合反应制得(2S)‑1‑叔丁氧羰基‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑3‑基)哌啶；所述(2S)‑1‑叔丁氧羰基‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑3‑基)哌啶与3,4‑二氟‑2‑[(2‑氯‑4‑碘苯基)氨基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得卡比替尼(I)；其中发生酯化反应的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇。