[发明专利]一种贝利司他异构体的制备方法

摘要

本发明提供一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物，混合物中Belinostat顺式异构体的含量较现有技术有显著的提高。对反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物采用反相高效制备液相色谱法进行分离纯化，梯度洗脱得到纯度99%以上的符合Belinostat有关物质检查中杂质对照品要求的Belinostat异构体。

主权项

一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：具体包含以下步骤：1)化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱可选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；2)化合物Ⅴ先进行氯化反应得到氯化产物化合物Ⅵ，所得反应液与盐酸羟胺在碱试剂存在下反应得到belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ，所述氯化试剂可选自草酰氯、氯化亚砜或磺酰氯，碱试剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；3)将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ采用反相高效制备液相色谱法分离纯化得到化合物Ⅱ的belinostat异构体。