[发明专利]地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法

摘要

本发明提供一种地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法，以大茴香醛、氯乙酰氯和L‑薄荷醇为原料，先将氯乙酰氯和L‑薄荷醇进行酯化反应得中间产物1，再与大茴香醛进行Darzens缩合反应，生成非对映异构体中间产物2和中间产物3，精制后可得到光学纯的中间体3，中间体3与邻氨基苯硫酚反应得到中间产物4，中间产物4水解后得中间产物5，中间产物5环合得到产品。本发明的优势在于氯乙酰氯和L‑薄荷醇形成的酯在与大茴香醛Darzens缩合反应时会有选择性，更多生成目标产物，再利用目标产物和异构体之间的溶解性差异可以直接得到光学纯的中间体，无需复杂的拆分过程，且收率大大提高。显著提高了主原料大茴香醛的利用率，降低了成本。

主权项

1.地尔硫卓手性中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入L‑薄荷醇、与L‑薄荷醇相比，0.01～0.1当量的DMAP(N,N‑二甲基‑4‑氨基吡啶)和第一溶剂，搅拌溶解后加入相较于L‑薄荷醇1.0～2.0当量的缚酸剂，之后滴加相较于L‑薄荷醇1.0～2.0当量的氯乙酰氯，滴加完毕搅拌反应，反应完毕后加水分层，去掉水层后剩余的有机层干燥后浓缩至干，得到中间产物1；步骤二、在反应器中加入浓度为20％～30％甲醇钠甲醇溶液，其中甲醇钠含量为相较于中间产物1而言，1.0～2.0当量；将相较于中间产物1，1.0～2.0当量的大茴香醛、步骤一得到的中间产物1和甲醇溶剂混合均匀后滴入反应器中，滴加完毕搅拌反应；反应结束后反应液慢慢倒入冰水中，搅拌后过滤，滤饼加入第二溶剂溶解后分层，去掉水层后剩余的有机层干燥后加入第三溶剂析晶，过滤后所得固体为中间产物3；所述第三溶剂为沸点120℃以下的醚类或者沸点120℃以下的烷烃；步骤三、向反应器中加入步骤二得到的中间产物3和第四溶剂，升温至90℃～150℃的过程中滴加与中间产物3相比1.0～2.0当量的邻氨基苯硫酚，滴加完毕搅拌反应；反应温度为90℃‑150℃，反应结束后降温析晶，过滤、该步反应溶剂洗涤、干燥，得到中间产物4；步骤四、向反应器中加入步骤三得到的中间产物4和碱液，其中碱液中碱含量为相比于中间产物4，1.0～2.0当量，5℃～40℃的条件下保温反应至结束后加酸调节pH至2～4，对析出物过滤、水洗得中间产物5湿品；步骤五、向反应器中加入步骤四得到的中间产物5和第五溶剂，完全溶解后分层，去掉水层后剩余的有机层升温至90℃～150℃反应，分水器分水直至反应完全；反应结束后降温析晶，过滤、该步反应溶剂洗涤、干燥，得到地尔硫卓手性中间体；步骤二中使用的第二溶剂为沸点140℃以下的酯类或者沸点150℃以下芳烃或取代芳烃，步骤三中使用的第四溶剂为沸点100℃～150℃的芳香烃或取代芳香烃，滴加温度为90℃～140℃；步骤五中使用的第五溶剂为沸点100℃～150℃芳香烃或取代芳香烃；以上反应式如下所示，