[发明专利]用于制备曲前列尼尔的方法

摘要

本发明提供了一种用于制备式(I)的曲前列尼尔及其盐的新方法，其在环系统的建造的过程中使用若干种新的中间体。

主权项

用于制备式I的曲前列尼尔及其与碱的无定形盐形式、盐无水物以及盐的一水合物和多水合物的方法，其特征在于，使通式XVII的化合物‑其中在该式中R1表示含有硅原子的保护基、四氢吡喃基‑、三苯甲基‑、甲氧基甲基、乙氧基甲基‑、甲氧基乙氧基甲基‑、甲硫基甲基‑、苄基氧基甲基‑基团，前提条件是R1保护基必须可选择性地从R2和R4移除，x表示0或2‑和通式XVI的化合物‑其中在该式中R2表示‑(CH2)nY，其中Y表示氢原子、卤素原子、苯基‑、腈‑、‑OR5或‑COOR5基团，其中R5表示C1‑4烷基‑、四氢吡喃基‑、三(C1‑4)烷基甲硅烷基‑或(C1‑4)烷基‑二(C6‑10)芳基甲硅烷基‑基团并且n表示1、2、3、4‑a1.)在格氏试剂的存在下反应，并且将所得到的通式XV的化合物‑其中在该式中x、R1和R2具有如上面所定义的含义‑氧化，将所得到的通式XIV的化合物‑其中在该式中x、R1和R2具有如上面所定义的含义‑选择性地还原，或a2.)在手性碱和锌盐的存在下反应，和将步骤a1.)或a2.)中获得的通式XIII的化合物‑其中在该式中x、R1和R2具有如上面所定义的含义‑与适合于引入基团R3的化合物反应‑其中R3表示含有硅原子的保护基、四氢吡喃基‑、三苯甲基‑、甲氧基甲基‑、乙氧基甲基‑、甲氧基乙氧基甲基‑、甲硫基甲基‑、苄基氧基甲基‑或C1‑13酰基‑基团‑，b.)使所得到的通式XII的化合物‑其中在该式中x、R1、R2和R3具有如上面所定义的含义‑经历分子内环化，c.)将所得到的通式XI的化合物‑其中在该式中x、R1、R2和R3具有如上面所定义的含义‑催化氢化，并且在其中x＝0的情况下，将其异构化，d.)将所得到的通式Xa.或Xb.的化合物‑其中在该式中R1、R2具有如上面所定义的含义，并且在式Xa.的化合物中x＝0，在式Xb.的化合物中x＝2‑，还原，e.)将所得到的通式IX的化合物‑其中在该式中x、R1和R2具有如上面所定义的含义‑与适合于引入基团R4的化合物反应‑其中R4表示含有硅原子的保护基、三苯甲基‑、甲氧基三苯甲基‑、对甲氧基苄基‑、甲氧基甲基‑、乙氧基甲基‑、甲氧基乙氧基甲基‑、甲硫基甲基‑、苄基氧基甲基‑或C1‑13酰基‑基团，前提条件是R4保护基必须可选择性地从R2移除，并且R1必须可选择性地从R4移除，f.)在酸性介质中从所得到的通式VIII的化合物‑其中在该式中x、R1、R2和R4具有如上面所定义的含义‑裂解R1保护基，g.)将所得到的通式VII的化合物‑其中在该式中x、R2和R4具有如上面所定义的含义‑氧化，h.)将所得到的通式VI的化合物‑其中在该式中x、R2和R4具有如上面所定义的含义‑h1.)在其中x表示0的情况下，与以下通式化合物在Wittig反应中反应CH3‑(CH2)4‑CO‑CH2‑PO(OR6)2‑其中R6表示C1‑4烷基‑或苯基‑基团‑，和将所得到的通式V的化合物‑其中在该式中R2和R4具有如上面所定义的含义‑选择性地还原，和将所得到的通式IVa.的化合物的R4保护基‑其中在该式中R2和R4具有如上面所定义的含义‑R4移除，和将所得到的通式III的化合物‑其中在该式中R2具有如上面所定义的含义‑氢化，或h2.)在其中x表示2的情况下，在手性催化剂的存在下与有机金属试剂反应，和将所得到的通式IVb.的化合物的保护基R4‑其中在该式中R2和R4具有如上面所定义的含义‑R4移除，i)将步骤h1.)或h2.)中获得的通式II的化合物‑其中在该式中R2具有如上面所定义的含义‑通过已知方法转化为式I的曲前列尼尔，并且如果需要的话，转化为其与碱的盐。