[发明专利]一种panobinostat(帕比司他)的制备方法

摘要

本发明公开一种panobinostat(帕比司他)的制备方法，包括以下步骤：将苯肼、无水甲醇4A分子筛加入三颈烧瓶中，加入5‑氯‑2‑戊酮后再加入甲醇；将反应液过滤，滤液减压蒸除甲醇；再通过洗涤，过滤后滤液减压浓缩，得到棕红色粘稠物2‑甲基色胺；步骤二：将4‑甲基肉桂酸甲酯、DMF、冰乙酸和NBS加入到三颈瓶中，氮气保护下升温至10℃‑170℃反应1‑7h；生成淡黄色油状物；该过程采用DMF+CH₃COOH，溶剂选择上降低了毒性，后续反应还需要在DMF溶剂下反应，因此减少了溶剂处理和提高了中间体的纯度；本制备方法经济环保低毒具有很高的市场应用价值。

主权项

一种panobinostat(帕比司他)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将苯肼、无水甲醇4A分子筛加入三颈烧瓶中，加入 5‑氯‑2‑戊酮后再加入甲醇；将反应液过滤，滤液减压蒸除甲醇；再通过洗涤，过滤后滤液减压浓缩，得到棕红色粘稠物2‑甲基色胺；步骤二：将4‑甲基肉桂酸甲酯、DMF、冰乙酸和NBS加入到三颈瓶中，氮气保护下升温至10℃‑170℃反应1‑7h；生成淡黄色油状物；该过程采用DMF+CH₃COOH，溶剂选择上降低了毒性，后续反应还需要在DMF溶剂下反应，因此减少了溶剂处理和提高了中间体的纯度；步骤三：将2‑甲基色胺和DMF加入三颈瓶中，加入从N一二异丙基乙胺搅拌，加入(E)‑4‑溴甲基肉桂酸甲酯、无水DMF反应；将反应液洗涤干燥后过滤；得土黄色固体（E）‑3‑[4‑[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；步骤四：将（E）‑3‑[4‑[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐和无水甲醇加三颈瓶中冷却，滴加含氢氧化钾的甲醇溶液和轻胺甲醇溶液反应；加入氢氧化钾溶液搅拌；滴入水析出少量未反应完全的原料；过滤，滴加盐酸调节pH 7‑8，有固体析出；过滤，滤饼经冷甲醇洗涤，干燥后用重结晶得纯度较高的淡黄色固体帕比司他原料药。