[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法，具体步骤为：以2‑乙氧基‑1‑{[((2’‑羟基氨甲亚氨基)双苯基)‑4‑基]‑甲基}‑1H‑苯并咪唑‑‑7‑羧酸乙酯为起始原料C6，与盐酸羟胺加成得到阿齐沙坦肟，再与N,N’‑羰基二咪唑（CDI）环合成阿齐沙坦乙酯，最后经水解、精制得到阿齐沙坦。相比于传统工艺以2‑乙氧基‑1‑(2′‑氰基联苯‑4‑基)甲基苯并咪唑‑7‑甲酸甲酯作为起始原料，减少了杂质生成的种类，降低了精制的难度；整个方法反应温和，未使用剧毒、高沸点溶剂，产品收率高，纯度可以达到99.9%以上，满足原料药工业化生产的需求。

主权项

一种阿齐沙坦的制备方法，该方法包括如下步骤：1）起始原料C6在乙醇和水中，在碱的作用下，与盐酸羟胺加成反应后，降温至室温抽滤，滤饼水洗后，用稀盐酸打浆，抽滤得到的滤液用乙酸乙酯萃取，取水相用氢氧化钠溶液调pH到9～11，抽滤得到的滤饼用无水乙醇回流打浆后，抽滤至干后45～65℃真空干燥，得到阿齐沙坦肟；2）步骤1）中制得的阿齐沙坦肟与N,N’‑羰基二咪唑（CDI）在碱性条件下环合，反应制得阿齐沙坦乙酯，用NaHSO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，用乙醇回流打浆，抽滤所得固体35～45℃真空干燥；3）步骤2）中制得的阿齐沙坦乙酯在氢氧化钠水溶液中进行水解反应，用稀盐酸调节pH至3.5～4.5，加丙酮搅拌后抽滤，滤饼用乙醇冲洗后，35～45℃真空干燥得到阿齐沙坦粗品；4）步骤3）中制得的阿齐沙坦粗品用无水乙醇精制转晶即得阿齐沙坦，35～45℃真空干燥。