[发明专利]一种17α‑羟基黄体酮的合成方法

摘要

本发明提供了一种17α‑羟基黄体酮的合成方法，本发明以17β‑氰基‑5‑雄烯‑17‑醇‑3，3‑乙二羟缩酮(简称中间体II)为原料，采用价格低廉的环己酮氰醇为主要杂质甲睾酮的抑制剂，由于环己酮氰醇结构与中间体II的分子结构式中的D环结构相似，可以替代D环与格式反应体系中OH‑反应，从而大大降低甲睾酮的产生。并且在无水氯化锂或氯化亚酮的催化作用下，反应温度降至‑15～‑10℃，低温可以减少其他小杂质的产生。从而通过控制格式反应条件来提高产品质量，使粗品HPLC含量能够达到98％以上，总重量收率达到84～88％，较传统工艺提高约10～14％。

主权项

一种17α‑羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，以简称中间体II的17β‑氰基‑5‑雄烯‑17‑醇‑3，3‑乙二羟缩酮为原料，采用环己酮氰醇为甲睾酮抑制剂，在催化剂的催化作用下，与格式试剂甲基氯化镁反应制备17α‑羟基黄体酮；其简单反应式为：所述合成方法的操作步骤如下：A、合成17a‑羟基黄体酮粗品：W为重量g，V为体积ml，将1W的中间体II溶于4～6V的有机溶剂中，加入0.04～0.06W的环己酮氰醇和0.01～0.02W的催化剂，搅拌降温至‑20～‑15℃，控温‑15～‑10℃在3～4小时内滴加7～8V2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入3～4V 20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出甲苯，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至8～10V低碳醇中，再加入0.2～0.4W的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.2～0.4W的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入3～4W的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a‑羟基黄体酮，其HPLC含量为98.0～99.0％，重量收率约90‑92％，相当理论收率的96‑98％；所述催化剂为无水氯化锂或氯化亚铜；所述有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；所述低碳醇选自甲醇、乙醇、异丙醇；B、精制：将上述粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.05W活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a‑羟基黄体酮，所得产品用HPLC检测含量＞99.5％，制备重量总收率84～88％。