[发明专利]一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法

摘要

本发明公开了一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将起始物料投入反应釜中进行缩合反应；蒸除催化剂和溶剂一；加溶剂二，水解；蒸除溶剂二，加水溶清脱色过滤，结晶，离心烘干得更昔洛韦粗品；将更昔洛韦粗品和溶剂三放入反应釜中升温搅拌，冷却压滤得滤饼一和滤液一，将滤液一直接进行缬更昔洛韦的合成。本发明有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，并且在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，简化了CBZ缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，降低了生产成本，并提高CBZ缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。

主权项

1.一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，它依次包括CBZ‑缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ‑缬更昔洛韦的合成方法；所述CBZ‑缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法所得的产物9位更昔洛韦可直接作为所述CBZ‑缬更昔洛韦的合成方法中的反应物；所述CBZ‑缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：A1.将1,3‑二乙酰氧‑2‑(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节pH 到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一‑更昔洛韦7位异构体和滤液一‑9位更昔洛韦；A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品；所述CBZ‑缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：B1‑1.取所述步骤A5所得的滤液一500‑1100重量份，并向其中加入100‑220 重量份的原乙酸三甲酯和1.8‑10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2‑24小时；B1‑2.向所述步骤B1‑1所得产物中加入40‑100重量份的水，水解4‑24小时；B1‑3.将所述步骤B1‑2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；B1‑4.单乙酰更昔洛韦精品的制备，具体如下：B1‑4‑1.向所述步骤B1‑3中蒸馏后的产物中加入10重量份的原甲酸三甲酯，并于50℃‑60℃条件下反应3个小时；B1‑4‑2.向所述步骤B1‑4‑1反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于50℃‑60℃条件下水解2小时；B1‑4‑3.向所述步骤B1‑4‑2水解结束后的溶液中加入300重量份的甲醇，结晶析出，升温至回流，静置结晶5‑12h；B1‑4‑4.将所述步骤B1‑4‑3静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品；B1‑5.取50重量份步骤B1‑4‑4所得的单乙酰更昔洛韦精品，用140‑190重量份的DMF溶解，并加入70‑80重量份的DCC和2.0‑3.7重量份的DMAP，再加入60‑80重量份的CBZ‑L‑缬氨酸，在室温下搅拌反应5‑12h；B1‑6.将所述步骤B1‑5搅拌反应后的产物中加入到200‑300重量份的浓度为4N的HCl水溶液中，搅拌，抽滤，用20‑40重量份的水洗涤滤饼回收；B1‑7.将所述步骤B1‑6所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液调节反应液pH值至7‑8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。