[发明专利]利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法有效
| 申请号： | 201611029938.1 | 申请日： | 2016-11-15 |
| 公开（公告）号： | CN106588903B | 公开（公告）日： | 2019-11-01 |
| 发明（设计）人： | 洪声;余家伟;黄俊;杨寿海;柴雨柱;王华萍;徐丹;朱春霞;田舟山 | 申请（专利权）人： | 南京正大天晴制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/14 | 分类号： | C07D413/14;G01N30/02 |
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| 地址： | 210038 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明属于药物合成领域，具体公开了利伐沙班中间体杂质R6‑1、R6‑2、其制备方法以及分离方法。该制备方法以2,2'‑(2R,2'R)‑3,3'‑(4‑(3‑氧代吗啉)苯基氮烷二基)双(2‑羟基丙烷‑3,1‑二基)异吲哚‑1,3‑二酮(R5‑1)为起始原料，与N,N’‑羰基二咪唑反应，生成R6‑1、R6‑2的混合物，将该混合物通过制备色谱柱分离纯化即可得到高纯度的R6‑1、R6‑2。R6‑1、R6‑2可以作为利伐沙班中间体杂质检测的对照品，对于监控中间体的纯度进而控制终产品的纯度具有重要意义。 | ||
| 搜索关键词： | 利伐沙班中间体 制备 分离纯化 混合物 制备色谱柱 羰基二咪唑 起始原料 药物合成 杂质检测 重要意义 羟基丙烷 对照品 高纯度 异吲哚 苯基 氮烷 二酮 吗啉 监控 | ||
【主权项】：
1.制备式R6‑1及R6‑2化合物的方法，其特征在于，反应路线如下：![]()
具体包括以下步骤：1)将R5‑1与N，N‑羰基二咪唑反应，反应完全后减压脱除溶剂，得混合物粗品；2)将步骤1)的粗品通过制备色谱法分离，分别得到R6‑1洗脱液、R6‑2洗脱液；3)分别将R6‑1洗脱液、R6‑2洗脱液用二氯甲烷萃取，有机相干燥除水、过滤、蒸除溶剂、冷冻干燥即得；所述制备色谱法所采用条件为：C18色谱柱，5×25cm；流动相：35％乙腈水溶液；流速：60mL/min；进样量：100mg；检测波长：250nm；分别收集保留时间为28min、32min处的峰相对应的洗脱液；所述冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在‑70～‑60℃，保温2～4小时，抽真空，升温至‑35℃，保温3～5小时，再升温至‑15℃，保温3～5小时，继续升温至25℃，保温6～8小时，即得纯品R6‑1、R6‑2。
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