[发明专利]一种质子泵抑制剂的合成方法

摘要

本发明公开了一种质子泵抑制剂的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明在化学拆分法的基础上进行不对称合成来克服化学拆分法的缺点，先以2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑和2‑(氯甲基)‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐为原料，反应得到硫醚产品，再选择性的氧化得到(S)‑构型的产物，而(R)‑的副产物很少，再进一步通过拆分方法除去(R)‑的副产物。因而这种方法很具有优势，更符合原子经济型规律，更适于大规模工业化生产。

主权项

一种质子泵抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：步骤（1）、向反应容器中加入2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑50g、水500mL和氢氧化钠22g，搅拌溶清后滴加2‑(氯甲基)‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐62g与甲醇300mL的溶液，搅拌升温至回流反应，TLC监控原料反应完全，加压蒸出甲醇，加水200mL后用二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸出溶剂，再向剩余物中加入石油醚1000mL，降温至5‑10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到白色固体乌非拉唑；步骤（2）、向反应容器中加入乌非拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加热65‑70℃，待溶液澄清后用移液管向反应液中依次加入D‑酒石酸二乙酯2.6mL、钛酸四异丙酯2.3mL和高纯水0.5mL，搅拌50min后降温至2‑5℃滴加N,N‑二异丙基乙胺1.3mL和过氧化氢异丙苯27mL，反应至TLC监控原料反应完全，加入氢氧化钠18g和纯净水300mL搅拌2h，抽滤，滤液用甲苯洗涤，分液，收集水相，使用冰醋酸调节溶液的pH至7‑8，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，减压除去二氯甲烷，干燥得到疏松絮状微黄色固体埃索美拉唑；步骤（3）、向反应容器中加入埃索美拉唑50g，并加入甲醇200mL溶解埃索美拉唑，再加入甲醇钠8g，室温下搅拌反应直至TLC监控原料反应完全，减压除去甲醇，再向反应容器中加入丙酮200mL，搅拌1h，抽滤，滤饼真空干燥得到白色结晶性粉末埃索美拉唑钠；步骤（4）、向反应容器中加埃索美拉唑钠60g和丙酮600mL，加热至37‑42℃后依次加入D‑酒石酸二乙酯56mL、钛酸四异丙酯50mL和高纯水3mL、搅拌20‑40min后加入三乙胺68mL、S‑扁桃酸74g与丙酮20mL的混合溶液和甲醇钠1.8g，搅拌6‑8h后抽滤，滤饼转移至反应容器中加氢氧化钠19g和水300mL的溶液，搅拌1h后抽滤，滤液用甲苯洗涤，水相用冰醋酸调节pH至7‑8，再用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液中的有机溶剂减压除去，干燥得到白色疏松状固体埃索美拉唑；步骤（5）、向反应容器中加入镁粉20g和无水甲醇600mL，加热使甲醇液保持微沸直到所有的镁屑溶解完毕为止，冷却得到甲醇镁的甲醇溶液，然后向另一个反应容器中加入埃索美拉唑50g和甲醇镁的甲醇溶液120mL，常温下搅拌1h，减压除去甲醇得到目标产物质子泵抑制剂埃索美拉唑镁。