[发明专利]一锅法制备尼达尼布中间体的方法在审
| 申请号： | 201611125477.8 | 申请日： | 2016-12-09 |
| 公开（公告）号： | CN108610308A | 公开（公告）日： | 2018-10-02 |
| 发明（设计）人： | 何先亮;赵胤;张继承;黄鲁宁;陶安平;顾虹 | 申请（专利权）人： | 上海奥博生物医药技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D295/15 | 分类号： | C07D295/15 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 201203 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明涉及“一锅法”制备尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺的方法。方法如下：具体通过以下技术方案来实现：将N‑甲基‑4‑硝基苯胺溶解于有机溶剂和碱的水溶液混合，然后滴加氯乙酰氯或者溴乙酰溴，在0‑70度进行第一阶段反应0.1‑3小时，分去水层，加入N‑甲基哌嗪进行第二阶段反应，0‑75度反应2‑10小时，然后加入还原试剂，0‑75度，压力15‑100psi进行第三阶段反应，8‑36小时。反应结束后过滤去除还原试剂，反应液浓缩，加入反相溶剂结晶得到尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺(式B)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 甲基哌嗪 阶段反应 关键中间体 氨基苯基 还原试剂 乙酰胺 制备 水溶液混合 氯乙酰氯 溶剂结晶 硝基苯胺 有机溶剂 溴乙酰溴 一锅法 滴加 反相 去除 过滤 溶解 浓缩 环保 | ||
【主权项】：
1.一种“一锅法”制备尼达尼布(nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺(式B)的方法：![]()
该制备方法中的步骤包括：第一阶段将N‑甲基‑4‑硝基苯胺溶解于有机溶剂和碱的水溶液混合，然后滴加氯乙酰氯或者溴乙酰溴，在0‑75度进行反应0.1‑3小时，分去水层；有机相中加入N‑甲基哌嗪进行第二阶段反应，0‑75度反应2‑10小时，反应液中直接加入还原试剂，调整温度0‑75度，反应釜压力15‑100psi进行第三阶段反应，8‑36小时。反应结束后过滤去除还原试剂，反应液浓缩，加入反相溶剂结晶得到尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺(式B)。
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