[发明专利]一种作为类法尼醇X受体(FXR)的化合物的制备方法

摘要

本申请公开了一种由如下化学式1表示的化合物的制备方法，该制备方法是平行路线，相对总收率更高，且反应前后的反应物和产物的结构差别较大，极性相也较大，因此更加容易纯化，原料成本相对也更加经济。

主权项

1.一种由化学式1表示的NR1H4化合物的制备方法，所述方法如下反应式进行：步骤1：化合物B的制备将化合物A，乙烯基硼酸酯和碱1’加入甲苯中，氮气保护下加入PdCl₂(dppf)，反应升至60‑100℃反应1‑20小时，反应冷却至室温并过滤，滤液再用饱和氯化钠溶液洗涤干燥过滤得到粗品，柱层析纯化得到黄色固体化合物B，其中化合物A中的取代基X为卤素原子，所述碱1’选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、DBU中的一种或多种；步骤2：化合物C的制备在反应器中加入化合物B，用乙醚溶解，加入Pd(OAc)2，体系N2置换，‑40至‑10℃下，滴加重氮甲烷(CH2N2)的乙醚溶液，滴加完毕，体系自然升至室温，LCMS监控反应，反应结束后，将反应液加入EtOAc，柱层析，得无色液体化合物C；步骤3：化合物E的制备在反应器中依次加入化合物D、3‑氯‑4‑溴苯酚、碱2’、N,N’‑二甲基甲酰胺(DMF)，40‑80℃下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液加EtOAc稀释，用水洗涤，干燥，旋干，得固体化合物E，其中所述碱2’选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、三乙胺、DBU或二异丙基乙胺；步骤4：化学式1表示的化合物的制备在反应器中加入化合物E、化合物C、Cy3P、碱3’和溶剂，体系用N2置换，再加入催化剂3’，体系用N2置换，反应液80‑150℃搅拌反应过夜，TLC，LCMS监控反应至原料消失，反应结束后反应液加EtOAc稀释，用水洗涤，干燥，旋干，柱层析得浅黄色起泡固体由化学式1表示的NR1H4化合物，其中所述溶剂为有机溶剂2’与无机溶剂的混合物，所述有机溶剂2’选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，所述无机溶剂为水；所述催化剂3’选自Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或醋酸钯；所述碱3’选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、DBU或二异丙基乙胺。