[发明专利]用于制备胰岛素‑锌复合物的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备包含胰岛素衍生物的药物制剂的方法，其中所述方法包括将胰岛素衍生物溶解在水中，调节溶液的pH至pH超过7.2，在持续搅拌的同时加入锌溶液，并调节pH至制剂的靶pH。

主权项

一种用于制备包含胰岛素衍生物的药物制剂的方法，其中所述方法包括将胰岛素衍生物溶解在水中，调节溶液的pH至pH超过7.2，在持续搅拌的同时加入锌溶液，并调节pH至制剂的靶pH，且其中所述胰岛素衍生物包含具有侧链的胰岛素分子，所述侧链连接在人胰岛素或其类似物的B链上所存在的Lys残基的ε‑氨基上，所述侧链具有通式：‑W‑X‑Y‑Z其中W是：•在侧链上具有羧酸基的α‑氨基酸残基，该残基利用其羧酸基之一与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε‑氨基一起形成酰胺基；•由2、3或4个α‑氨基酸残基经由酰胺羰基键连接在一起构成的链，该链经由酰胺键连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε‑氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链上具有羧酸基的氨基酸残基；或•X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε‑氨基之间的共价键；X是：•‑CO‑；•‑CH(COOH)CO‑；•‑CO‑N(CH2COOH)CH2CO‑；•‑CO‑N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO‑；•‑CO‑N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO‑；•‑CO‑N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO‑；•‑CO‑NHCH(COOH)(CH2)4NHCO‑；•‑CO‑N(CH2CH2COOH)CH2CO‑；或•‑CO‑N(CH2COOH)CH2CH2CO‑；其a) 当W是氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或b) 当W是共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε‑氨基形成酰胺键；Y是：•‑(CH2)m‑，其中m是介于6‑32的整数；•二价烃链，其包含1、2或3个‑CH=CH‑基和足以使该链中的碳原子的总数介于10‑32的多个‑CH2‑基；和Z是：•‑COOH；•‑CO‑Asp；•‑CO‑Glu；•‑CO‑Gly；•‑CO‑Sar；•‑CH(COOH)2；•‑N(CH2COOH)2；•‑SO3H；或•‑PO3H。