[发明专利]一种卡博替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种卡博替尼的制备方法，以丙二酸二乙酯、4‑氟苯胺、4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉、4‑氨基苯酚和1,2‑二溴乙烷等为原料，经过五步反应得到目的产物卡博替尼。本发明操作简便、环境友好，综合收率为50％以上，较现有20％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

主权项

1.一种卡博替尼的制备方法，其特征是，包括如下步骤：1)将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4‑氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成；反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3‑(4‑氟苯基氨基)‑3‑氧代丙酸乙酯；本步骤中：丙二酸二乙酯的有机溶液和4‑氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯，或甲苯和二甲苯的混合物；4‑氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.1～1.2；2)将碱的水溶液加入3‑(4‑氟苯基氨基)‑3‑氧代丙酸乙酯的有机溶液中，反应液在0‑20℃下搅拌直到反应结束；反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，有机层合并干燥后旋干得3‑(4‑氟苯基氨基)‑3‑氧代丙酸；本步骤中：碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；3‑(4‑氟苯基氨基)‑3‑氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N，N‑二甲基甲酰胺；3)将4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中，形成混合液；将4‑氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中，在90‑110℃下反应，反应完成后冷却到室温，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，减压烘干得4‑[(6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基]苯胺；本步骤中：有机溶剂为N，N‑二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N，N‑二甲基甲酰胺；碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；4)将3‑(4‑氟苯基氨基)‑3‑氧代丙酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和4‑[(6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基]苯胺溶于有机溶剂，在20‑40℃下搅拌过夜，然后将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌；用二氯甲烷萃取，将有机层合并旋干，制得N‑(4‑((6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)苯基)‑N'‑(4‑氟苯基)丙二酰胺；本步骤中：有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N，N‑二甲基乙酰胺；5)将N‑(4‑((6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)苯基)‑N'‑(4‑氟苯基)丙二酰胺和碳酸钾加入有机溶剂和1,2‑二溴乙烷的混合液中，在35‑45℃下搅拌直到反应完成，过滤旋干，粗品过洗脱柱得固体N‑[4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯基]‑N'‑(4‑氟苯基)‑1,1‑环丙烷二甲酰胺，即卡博替尼；本步骤中：有机溶剂为N‑甲基乙酰胺或N,N‑二甲基甲酰胺。