[发明专利]抗结核候选药物PA-824的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗结核候选药物PA‑824的合成方法。该方法通过四步反应实现PA‑824的合成，包括亲核开环氧反应、氧烷基化反应、脱酯基保护和过渡金属催化的碳氢键活化烷氧化反应。整个制备过程所需原料廉价易得，避免使用易爆炸原料2,4‑二硝基咪唑，操作简单容易控制，纯化方便，易于规模化生产。

主权项

1.一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA‑824的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）4‑硝基咪唑与(S)‑(+)‑缩水甘油丁酸酯进行亲核反应，得到化合物1；（2）化合物1与4‑三氟甲氧基溴苄反应，得到化合物2；（3）化合物2脱酯保护基得到化合物3；（4）化合物3在过渡金属的催化下进行分子内碳氢键活化烷氧化反应，得到PA‑824；所述的化合物1的结构式为：；所述的化合物2的结构式为：；所述的化合物3的为结构式为：；所述的PA‑824的结构式为；所述的步骤（1）中，氮气保护下，在N,N‑二甲基甲酰胺中加入4‑硝基咪唑和(S)‑(+)‑缩水甘油丁酸酯进行亲核反应得到化合物1，反应温度为60~80 ℃，反应时间为48~96 h，4‑硝基咪唑与(S)‑(+)‑缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1∶(1~2)；所述的步骤（2）中，氮气保护下，在N,N‑二甲基甲酰胺中加入化合物1和4‑三氟甲氧基溴苄，然后在‑10~0 ℃条件下加入氢化钠，加完后升温至20~25 ℃，反应3 h得到化合物2，化合物1与4‑三氟甲氧基溴苄、NaH用量的摩尔比为1∶(1~2)∶1；所述的步骤（3）中，化合物2在碳酸钾的作用下进行酯水解反应得到化合物3，反应溶剂为甲醇，反应温度为20~25 ℃，反应时间为2 h，化合物2与碳酸钾的摩尔比为1∶(2~4)；所述的步骤（4）中，在甲苯中，化合物3在CuCl催化和过氧化二叔丁基氧化的作用下反应得到最终产物PA‑824，反应温度为80~100 ℃，反应时间为8~12 h，化合物3与过氧化二叔丁基、CuCl用量的摩尔比为1∶(2~4)∶(0.05~0.5)。