[发明专利]咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化

摘要

本发明涉及咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化方法。更具体地说，本发明涉及用于咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化的高产率和可缩放程序，其避免了分离不稳定的亚磷酰胺中间体的需要。该方法可用于toll样受体7(TLR7)‑活性和toll样受体8(TLR8)‑活性咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化。

主权项

1.用于制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤:a) 使式(III)的化合物其中n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20;R2是H或直链的或支链的、任选不饱和的C4‑C24 烷基，或直链的或支链的、任选不饱和的C4‑C24酰基;R3是直链的或支链的、任选不饱和的C4‑C24 烷基或直链的或支链的、任选不饱和的 C4‑C24 酰基;与式(V)的化合物反应其中PG是适用于羟基保护的保护基，包括但不限于氰乙基、甲基、乙基、苄基和烯丙基;以制备式(VI)的化合物;其中R =b) 使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应其中R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基C1‑6烷基、C3‑6环烷基C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基氨基和C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基;其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基C1‑6烷基、C3‑6环烷基C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基氨基或C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基是支链或非支链的并任选地在末端被羟基、氨基、巯基、肼基、酰肼基、叠氮基、乙炔基、羧基或马来酰亚氨基取代;Z选自C2‑C6 烷基和C2‑C6烯基，其中所述C2‑C6 烷基或C2‑C6烯基是未被取代的或在末端被―(O―C2‑C6烷基)l‑6―取代;以制备式(IX)的化合物;和其中PG是适用于羟基保护的保护基，包括但不限于氰乙基、甲基、乙基、苄基和烯丙基;R =R’ =其中R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基C1‑6烷基、C3‑6环烷基C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基氨基和C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基;其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基C1‑6烷基、C3‑6环烷基C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基氨基或C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基是支链或非支链的并任选地在末端被羟基、氨基、巯基、肼基、酰肼基、叠氮基、乙炔基、羧基或马来酰亚氨基取代;Z选自C2‑C6 烷基和C2‑C6烯基，其中所述C2‑C6 烷基或C2‑C6烯基是未被取代的或在末端被―(O―C2‑C6烷基)l‑6―取代;c) 氧化式(IX)的化合物并除去羟基保护基以得到式(I)的化合物。