[发明专利]稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物

摘要

本发明涉及稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物。具体的，本发明涉及一种制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：制备3‑氨基‑2‑环己烯酮、制备四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮、制备5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮、制备5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮、制备盐酸卡替洛尔。进一步的，本发明还提供了一种照本发明方法制备得到的盐酸卡替洛尔原料药，以本发明制得的盐酸卡替洛尔为原料药制备得到的眼用药物组合物，以及本发明制得的盐酸卡替洛尔在制备用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药物中的用途。本发明方法具有优异的药学特征例如所制得的原料药和制剂具有优异的稳定性。

主权项

制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：(a)：制备3‑氨基‑2‑环己烯酮将1,3‑环己二酮和乙酸铵在加热条件下进行反应，反应完毕后，使反应物冷却到室温，加入乙酸乙酯并使反应物溶于其中，冷却至0℃，过滤，滤饼干燥，得3‑氨基‑2‑环己烯酮；步骤b：制备3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮将3‑氨基‑2‑环己烯酮和丙烯酸在加热的条件下反应，反应完毕后，使反应物冷却至室温，加入无水乙醇，加热溶解后冷却至室温，过滤，滤饼干燥，得3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮；步骤c：制备5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮在搅拌下将3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮溶于反应溶剂中，然后在冰浴中、在搅拌下慢慢滴加包含脱氢试剂的溶液，然后在加热条件下进行反应，反应完毕后加入水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，使有机层干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物干燥，得到5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮；步骤d：制备5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮将5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮溶于碱水溶液中，加入环氧氯丙烷，在加热、搅拌条件下使反应，反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯，除去下层的水层，过滤，滤饼重结晶，得5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮；步骤e：制备盐酸卡替洛尔将5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮和叔丁胺的混合物中加入反应溶剂，在加入的条件下反应，反应完毕后减压蒸除溶剂和未反应的胺，再向残余物中加入丙酮(其体积约为反应溶剂的0.5～1倍)，溶解后加入盐酸(其浓度例如1～3mol/L，例如1.5～2.5mol/L，其加入量是5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮的1～1.5摩尔倍)，搅拌均匀，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物重结晶(例如用乙醇或丙酮)，过滤，滤饼干燥，得盐酸卡替洛尔。