[发明专利]FXR受体调节剂及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种FXR受体调节剂及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明的具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与FXR受体结合，并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂，进而能够应用于预防和治疗由FXR介导的疾病，例如慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，或者慢性乙型肝炎，或者胆囊结石，或者肝癌，或者结肠癌，或者肠道炎性疾病等。特别是其中，部分化合物，对FXR激动的EC50达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性，具有非常优越的应用前景，为临床治疗由FXR介导的疾病提供了新的药物选择。

主权项

1.具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：其中：M选自：C或N；A选自：C、N或O；X选自：C、N或O；Q选自：C或N；R1选自：1～4个R4取代或未取代的C5～10芳基，1～4个R4取代或未取代的C5～10杂芳基，1～4个R4取代或未取代的C5～10环烷基；R2选自：氢、1～4个R5取代或未取代的C2～C6烷基、1～4个R5取代或未取代的C2～C6链烯基、1～4个R5取代或未取代的C2～C6炔基、1～4个R5取代或未取代的C3～C6环烷基、1～4个R5取代或未取代的杂环基、1～4个R5取代或未取代的芳基、1～4个R5取代或未取代的杂芳环基；L选自以下取代基：c选自：0、1、2或3；d选自：0、1、2或3；e选自：0、1、2或3；f选自：0、1、2或3；并且，d和e不能同时为0；R6独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷氧基、1～5个R7取代或未取代的C3～C6环烷基；并且两个独立地取代基R3可以与和它们连接的原子一起形成3～6元碳环、芳基、杂芳基或者杂环；W为结合键或Ar选自：1～3个R8取代或未取代的苯基、1～3个R8取代或未取代的萘基、1～3个R8取代或未取代的C5～C10单环或双环杂芳基；R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、酰胺基、磺胺基、酯基、氰基、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、N(CH3)2；R3选自：COOR9、CONR9R10、C(O)NHSO2R9、P(O)(OR9)2、SO2NHC(O)R9、SO3R9或经由C原子连接到Ar的四氮唑；R9、R10独立地任选自：氢、取代的铵离子、金属离子、1～5个R11取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R11取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R11取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R11取代或未取代的C3～C6环烷基；R4、R5、R7、R11独立地任选自：氘、卤素、氰基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、酯基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基、被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基。