[发明专利]一锅法制备阿维巴坦钠的方法

摘要

本发明公开了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐为起始原料先与三光气生成化合物Ⅱ，然后水解后加入氨水氨化得到化合物Ⅲ，然后在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体氢化后再成盐得到阿维巴坦钠。该方法采用一锅法制备阿维巴坦钠，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

主权项

1.一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，(1)(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性加入萃取溶剂，萃取出有机相，然后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；所述供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种；(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到阿维巴坦钠；所述步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种；所述步骤(2)中萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中的一种；所述步骤(2)中羧酸活化试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一种；所述步骤(3)中催化剂选自钯催化剂。