[发明专利]五元杂环并[3,4‑d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

摘要

本发明提供了一种作为FGFR激酶抑制剂的五元杂环并哒嗪酮类化合物及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的FGFR激酶抑制活性，可以用于制备一系列治疗FGFR激酶活性相关的疾病的药物。

主权项

一种如下式(I)所示的化合物：其中，X1各自独立地选自CH、C、N；优选为CH或C；X2和X3各自独立地选自CH、C、NH、N、O或者S；优选为NH、N、CH或者C；X4和X5为C；且X1，X2，X3，X4和X5共同形成芳香性五元环；Q选自：取代或未取代的萘基、取代或未取代的8‑10元双环杂芳基；或者Q选自‑L‑A，其中L为取代或未取代的C1‑C4亚烷基、取代或未取代的C2‑C4的亚烯基、C2‑C4的亚炔基、C1‑C4的亚烷氧基、‑(C1‑C4烷基)‑NH‑、‑CO‑NH‑、‑NH‑CO‑；A选自取代或未取代的C6‑C12芳基、取代或未取代的5‑8元单环杂芳基、取代或未取代的8‑10元双环杂芳基；G为各自独立地位于X2和/或X3上的选自下组的1‑2个取代基：卤素、羟基、氰基、‑L3‑取代或未取代的C6‑C12芳基、‑L3‑取代或未取代的5‑12元杂芳基、‑L3‑取代或未取代的3‑12元杂环基、‑L3‑取代或未取代的C3‑C8环烷基、‑(CH2)m‑L1‑R1、‑(CH2)m‑NR2R3、‑(CH2)m‑C(＝O)‑NR2R4；其中，所述的基团G上还可以任选地具有1‑3个各自独立的‑Lx1‑Lx2‑Lx3‑Lx4‑Lx5‑M取代基；其中，Lx1、Lx2、Lx3、Lx4和Lx5各自独立地选自下组：无、羰基(C＝O)、氧基(‑O‑)、‑C＝S‑、‑S(O)2‑、‑CH2‑、‑CH＝CH‑、C3‑C8亚环烯基、‑C≡C‑、‑NH‑、‑N(R5)‑；M选自下组：H、‑OH、卤素、氰基、‑N(R2)(R3)、‑CH3、‑C(＝O)CH3、C1‑C6烷氧基、3‑12元杂环基、C3‑C8环烷基、5‑12元杂芳基、C3‑C8环烯基；所述的‑Lx1‑Lx2‑Lx3‑Lx4‑Lx5‑M取代基可以进一步地被一个或多个卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、氰基、羟基、＝O、＝CH2、乙烯基(‑CH＝CH2)、‑(CH2)k‑N(R2)(R3)、‑(C1‑C6烷基)‑OR2、3‑12元杂环基或C3‑C8环烷基所取代；k选自0、1、2或3；m选自0、1、2、3或4；L1为无、O、或‑C(＝O)O‑；L3为无，或取代或未取代的C1‑C4亚烷基；R1、R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的3‑12元杂环基，‑(C1‑C6烷基)‑N(C1‑C6烷基)(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)、或取代或未取代的苯基；R2选自氢、或C1‑C4烷基；或者R2和R3、R2和R4与相连的氮原子共同构成取代或未取代的4‑7元杂环，所述的杂环含有1～3个选自N、O、S中的杂原子，并且至少一个杂原子为N；R5选自氢、C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、甲酰基、C1‑C4烷基羰基、或C1‑C4烷氧羰基；所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组(优选1‑5个)的基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、‑CH2OH、‑CONH2、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6烷胺基、C1‑C4烷酰基、C1‑C4烷磺酰基、C1‑C4烷氧羰基、C1‑C4烷磺酰胺基、氧代(＝O)、:CH2、C3‑C6环烷基、4‑7元杂环基、‑NH(C1‑C4烷基)、‑N(C1‑C4烷基)(C1‑C4烷基)、吡咯烷酮、哌啶、C3‑C6环烷基羰基、苯基、C2‑C4炔基、取代或未取代的5‑10元杂芳基；所述C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基和C1‑C6烷胺基的取代基独立地选自1～3个如下基团：氧代、卤素、氰基、环丙基、羟基、氨基、‑N(C1‑C4烷基)(C1‑C4烷基)；所述5‑10元杂芳基上取代基选自1‑3个如下基团：C1‑C6烷基、‑C1‑C4烷基‑N(C1‑C4烷基)(C1‑C4烷基)；所述C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基和C1‑C6烷胺基包括直链或支链；且所述的化合物不为如下任一结构：