[发明专利]厄贝沙坦杂质的合成方法

摘要

厄贝沙坦杂质(3‑((2'‑(1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮)合成方法，通过向5‑(4‑溴甲基联苯‑2‑基)‑1‑三苯甲基‑1H‑四唑中加32％氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，滴入1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮‑二氯甲烷溶液，反应后水洗，蒸除二氯甲烷，得3‑((2'‑(1‑三苯甲基1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮，对其进行脱三苯基甲基，得到厄贝沙坦杂质粗品；然后再调节pH值、萃取分层、无水硫酸镁干燥、搅拌析晶等得白色固体，最后再重结晶，得目标产物厄贝沙坦杂质。积极效果反应条件温和，合成步骤简单，便于实验操作，产品质量稳定等优点。

主权项

厄贝沙坦杂质(3‑((2'‑(1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮)的合成方法，包括以下步骤：(1)向5‑(4‑溴甲基联苯‑2‑基)‑1‑三苯甲基‑1H‑四唑(Ⅰ)中加入32％氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮(Ⅱ)‑二氯甲烷溶液，35～60℃反应5～20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得3‑((2'‑(1‑三苯甲基1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮；其中，32％氢氧化钠溶液(m/v)、四丁基溴化铵、二氯甲烷和化合物(Ⅱ)的加入量分别为化合物(Ⅰ)的1‑5倍(v/m)、0.01‑0.1倍(v/m)、10‑25倍(v/m)、0.4‑1.2倍(m/m)；(2)用四氢呋喃溶解步骤(1)所得的3‑((2'‑(1‑三苯甲基1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮，在室温，0～3％水分条件下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质(3‑((2'‑(1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮)，反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液(m/v)调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体，将得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶，得本发明目标产物厄贝沙坦杂质；其中，四氢呋喃、低级醇和乙酰氯的加入量分别为3‑((2'‑(1‑三苯甲基1H‑四氮唑‑5‑基)联苯‑4‑基)甲基)‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬烷‑2,4‑二酮的1.0‑2.5倍(v/m)、3‑5倍(v/m)、0.1‑0.5倍(v/m)；丙酮和正己烷用量比例为1:1.5‑1:3(v/v)。