[发明专利]一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法

摘要

本发明涉及有机中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备Crebinostat中间体7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺的方法，包括：(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐；(2)酯化、羟胺取代：将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐经过酸化后得到7‑肼基‑7‑氧代庚己酸，将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺反应制备7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便、绿色环保、溶剂可回收利用，方便中试、放大，而且收率高。

主权项

1.Crebinostat中间体7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐；所述步骤(1)包括：将碱、庚二酸二甲酯与溶剂混合，在10～40℃下反应1～18h，然后加入水合肼在50～80℃下反应2～16h；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或四氢呋喃；庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1：0.9～1.1：1.0～1.3；庚二酸二甲酯与溶剂的用量比为0.01～2mol：1L；(2)酯化、羟胺取代：将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐经过酸化后得到7‑肼基‑7‑庚己酸，将7‑肼基‑7‑庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺和碱反应制备7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺；步骤(2)包括：(A)制备溶液A和溶液B：溶液A的制备：将7‑肼基‑7‑氧代己酸盐、二氯亚砜与甲醇混合，在20～30℃下反应6～18h得到溶液A；溶液B的制备：将盐酸羟胺、碱和甲醇混合，在0～30℃下反应0.2～1h得到溶液B；(B)将溶液A与溶液B混合后在50～70℃下反应0.5～8h，热过滤除去析出的无机盐固体后蒸出甲醇；(C)然后加入乙醇并加热至50～80℃反应1～5h，热过滤除去析出的无机盐固体；冷却取固体得到7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺；所述溶液A中，7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1～1.8，7‑肼基‑7‑庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1～5L；所述溶液B中，盐酸羟胺与碱的摩尔比为1：1.5～2.0，盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～2L；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述7‑肼基‑7‑庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.8～2.2；乙醇与甲醇总量的体积比为1：1.5～5。