[发明专利]一种AHU钠盐晶型的制备方法

摘要

本发明申请公开了一种AHU钠盐晶型的制备方法,第一阶段合成AHU1；第二阶段合成AHU2钙盐；第三阶段制备AHU钠盐晶型。采用本发明的制备方法制备的AHU钠盐晶型相对于其游离酸，在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善，能为其更易被吸收提供更大优势。

主权项

一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下制备阶段：第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：（1）分别加入18‑25mL无水乙醇和8‑12g的AHU01 ，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60‑70℃；（2）向步骤1的体系内滴加3‑4g二氯亚砜，4‑6min内滴加完毕，保持60‑70℃搅拌反应2.5‑3.5h，得浅黄色澄清反应液；（3）取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入190‑220mL甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60‑65℃干燥得AHU1；第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：（1）13‑16g依次加入AHU1，42‑48mL乙酸乙酯和4‑5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20‑30℃；（2）在4‑6分钟内滴加完5‑6g三乙胺，之后在20‑30℃保温并反应1.5‑2.5h，取样HPLC检测，至AHU1基本转化完成；（3）往反应体系中加入90‑120mL水，搅拌30‑40min，静置分层；（4）分出有机层，水层用酸将pH调至小于5后，用45‑55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40‑50mL水和2‑3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18‑25g质量分数为13%的氯化钙水溶液；（5）有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40‑50℃真空干燥得AHU2钙盐；第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：（1）向18‑25g的AHU2钙盐（20 g）加入90‑120g水，保温20‑30℃；（2）用20%盐酸将pH值调至3.8‑4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；（3）减压浓缩除去有机溶剂后，加入35‑45mL水溶性极性溶剂、4‑4.5g水和4‑4.5g弱碱性钠盐，在20‑30℃搅拌过夜后，加入0.8‑1.2L非极性溶剂，20‑30℃再搅拌20‑24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30‑40℃内干燥得AHU钠盐晶型。