[发明专利]一种白花丹醌的新合成方法

摘要

本发明公开了一种白花丹醌(PL)的新合成方法，涉及医药、化工技术领域。白花丹醌在治疗类风湿性关节炎及其他领域成为研究的热点。近年来有文献报道白花丹醌还具有抗细菌、抗真菌等作用，并被用于抗癌和抗艾滋病感染研究。然而，天然的白花丹醌提取率低，利润空间小；此外，目前已报道的白花丹醌的合成方法存在总体产率较低，成本高，原料试剂不易得，后处理过程繁琐，环境不友好，以及纯化过程中涉及多次柱层析等缺陷。本发明所述的白花丹醌的合成方法所用的原料价廉、易得，环境友好，后处理及纯化过程简便，产率大大提升，可以实现工业化生产，同时为后续科研工作提供了重要参考依据。

主权项

一种白花丹醌(PL)的新合成方法，以1，5‑二羟基萘为原料，通过氧化得到5‑羟基‑1，4‑萘醌，再经连二亚硫酸钠还原得到1，4，5‑三羟基萘，继而用丙酮保护邻二酚羟基得到2，2‑二甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇，再经Mannich反应得到5‑((二甲基氨基)甲基)‑2，2‑二甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇，用钯炭、甲酸铵脱苄基得到2，2，5‑三甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇，最后经硫酸铈铵氧化脱保护、柱层析、得目标物PL，具体制备方法为：(1)以1，5‑二羟基萘为原料，在氧化试剂过氧乙酸的作用下发生氧化反应制得式(I)所示的5‑羟基‑1，4‑萘醌；制备式(I)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、三氧化铬或高碘酸；采用的溶剂选自甲醇或二氯甲烷；采用的温度为30～70℃；采用的反应时间为1～12小时；(2)乙酸乙酯溶液中，式(I)化合物在还原剂与惰性气体保护下制得式(II)所示1，4，5‑三羟基萘；制备式(II)化合物的特征在于，采用的还原剂为连二亚硫酸钠(Na2S2O4)；采用的溶剂选自乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为20～60℃；采用的反应时间为30～120分钟；(3)式(II)化合物邻二酚羟基经保护得式(III)所示2，2‑二甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇，制备式(III)的特征在于，采用的保护试剂为丙酮；采用的催化剂为浓硫酸；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或丙酮；采用的反应时间为1～30小时；(4)式(III)与甲醛和二甲胺发生Mannich反应制得式(IV)所示的5‑((二甲基氨基)甲基)‑2，2‑二甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇；制备式(IV)化合物的特征在于，采用的甲醛的投料量为式(III)的1～2当量，甲醛浓度为37％‑40％；采用的二甲胺的投料量为式(III)的1～2当量，二甲胺浓度为33％；采用的溶剂选自甲醇或乙醇；采用的反应温度为20～50℃；采用的反应时间为1～6小时；(5)式(IV)化合物经钯炭、甲酸铵脱苄基制得式(V)所示的2，2，5‑三甲基萘骈[1，8‑DE]‑1，3‑二氧杂环己烯‑6‑醇；制备式(V)的特征在于，采用的催化剂为钯炭；采用的质子源为甲酸铵；采用的甲酸铵的投料量为式(IV)的10当量；采用的溶剂选自甲醇或乙醇；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1～24小时；(6)式(V)经硫酸铈铵氧化脱保护的作用得到PL；制备PL的特征在于，采用的氧化试剂为硫酸铈铵；硫酸铈铵的投料量为式(V)的1～5当量；采用的溶剂选自乙腈或水；采用的反应温度为0～25℃；采用的反应时间为15～60分钟；其合成总路线如下：制备式(I)化合物的特征在于，采用的氧化剂优选过氧乙酸；过氧乙酸为新鲜配制，配制所用的试剂为过氧化氢和乙酸酐，过氧化氢的浓度为30％，投料量为1，5‑二羟基萘的7当量；乙酸酐的投料量为1，5‑二羟基萘的4当量；采用的溶剂优选二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝1∶1)；采用的温度为40～60℃；采用的反应时间为6小时。制备式(II)化合物的特征在于，采用的还原剂为连二亚硫酸钠(Na2S2O4)；采用的溶剂优选乙酸乙酯；采用的保护气体优选氮气；采用的反应温度优选30℃；采用的反应时间为30分钟。制备式(III)的特征在于，采用的保护试剂为丙酮，丙酮既做保护试剂又做溶剂；采用的催化剂为浓硫酸，浓硫酸既做催化剂又做吸水剂；采用的溶剂优选丙酮；采用的反应温度优选25℃；采用的反应时间为12小时。制备式(IV)化合物的特征在于，采用的甲醛的投料量为式(III)的1.2当量，甲醛浓度为37％～40％；采用的二甲胺的投料量为式(III)的1.5当量，二甲胺浓度为33％；采用的溶剂优选乙醇；采用的反应温度优选25℃；采用的反应时间为1小时。制备式(V)的特征在于，采用的催化剂为钯炭，钯炭中的钯含量为10％；采用的质子源为甲酸铵；采用的甲酸铵的投料量为式(IV)的10当量；采用的溶剂优选甲醇；采用的反应温度优选80℃；采用的反应时间为2小时。制备PL的特征在于，采用的氧化试剂为硫酸铈铵，硫酸铈铵的投料量为式(V)的2当量；采用的溶剂优选乙腈；采用的反应温度优选0℃；采用的反应时间为15分钟。