[发明专利]阿扎那韦的合成方法

摘要

本发明公开了一种阿扎那韦的合成方法，包括式Ⅴ化合物(S)‑1‑((S)‑2‑环氧乙基‑1‑苯基乙烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)‑苄基]肼在有机溶剂中经亲核取代反应生成式Ⅸ化合物1‑[4‑(2‑吡啶基)苯基]‑5(S)‑2，5‑双{[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]氨基}‑4(S)‑羟基‑6‑苯基‑2‑氮杂己烷Ⅷ，即阿扎那韦。本发明原料来源广，产物易纯化，成本低；简化了合成步骤；操作简便，工艺流程简单，对设备无特殊要求，适于大规模生产。

主权项

1.一种阿扎那韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅴ化合物(S)‑1‑((S)‑2‑环氧乙基‑1‑苯基乙烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)‑苄基]肼在有机溶剂中经亲核取代反应生成式Ⅸ化合物1‑[4‑(2‑吡啶基)苯基]‑5(S)‑2，5‑双{[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]氨基}‑4(S)‑羟基‑6‑苯基‑2‑氮杂己烷，即阿扎那韦；反应式如下：所述式Ⅴ化合物(S)‑1‑((S)‑2‑环氧乙基‑1‑苯基乙烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯的合成方法包括如下步骤：1)式Ⅰ化合物L‑苯丙氨酸与N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸在有机溶剂中经缩合反应生成式Ⅱ化合物(S)‑1‑((S)‑苯基丙酸‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯；2)式Ⅱ化合物在有机溶剂中依次与氯甲酸异丁酯、重氮甲烷、溴化氢反应生成式Ⅲ化合物(S)‑1‑((S)‑4‑溴‑3‑羰基‑1‑苯基丁烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯；3)式Ⅲ化合物(S)‑1‑((S)‑4‑溴‑3‑羰基‑1‑苯基丁烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯通过生物酶催化生成式Ⅳ化合物(S)‑1‑((S)‑4‑溴‑3‑羟基‑1‑苯基丁烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯；4)式Ⅳ化合物(S)‑1‑((S)‑4‑溴‑3‑羟基‑1‑苯基丁烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯在有机溶剂中添加缩合剂、去酸剂进行合环反应生成式Ⅴ化合物(S)‑1‑((S)‑2‑环氧乙基‑1‑苯基乙烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯；反应式如下：