[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。本方法以2‑(4‑溴‑3‑羟基苯基)乙酸乙酯作为原料，通过与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应，得到三氟甲磺酸酯化合物；接着与另一原料4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯；接着进行双甲基化反应和水解反应，得到的2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯进行缩合反应，得到4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯；通过利用经典反应Fischer吲哚合成方法，羰基与苯肼在酸催化下环化形成吲哚母核，最后再经过环化反应、硼酸化和催化偶联反应，制备得到艾乐替尼，该路线方法设计合理，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。

主权项

一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯：将2‑(4‑溴‑3‑羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯；(2)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯：将5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯；(3)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯：将2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯；(4)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸：将2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系试剂中，进行水解反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸；(5)制备4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯：将2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯；(6)制备6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸：将4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯与3‑氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸；(7)制备9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(8)制备艾乐替尼：将9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈‑9‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。