[发明专利]抗菌环（甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺）肽的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗菌环(甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺)肽的制备方法，包括1)将基体树脂与Fmoc‑Asn(trt)‑OH在溶剂中进行接触反应以制得一级树脂，接着通过甲醇封头一级树脂，然后通过Fmoc洗脱剂洗脱去除一级树脂的Fmoc，最后经过哌啶脱保护以得到二级树脂；2)将二级树脂依次与多种改性氨基酸进行多次改性反应得到三级树脂；3)将树脂洗脱剂洗脱去除三级树脂中的树脂基团以得到如式(V)所示结构的直链六肽；4)在溶剂、PyAop、HOAt和DIPEA的存在下，直链六肽进行液相环合反应以制得环状物；5)通过基团洗脱剂洗脱去除环状物上的Boc和Trt以制得抗菌环(甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺)肽。通过该方法能够人工合成抗菌环(甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺)肽。

主权项

一种抗菌环(甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺)肽的制备方法，其特征在于，包括：1)将如式(I)所示结构的基体树脂与Fmoc‑Asn(trt)‑OH在溶剂中进行接触反应以制得如式(II)所示结构的一级树脂，接着通过甲醇封头所述一级树脂，然后通过Fmoc洗脱剂洗脱去除所述一级树脂的Fmoc，最后经过哌啶脱保护以得到如式(III)所示结构的二级树脂；2)将所述二级树脂依次与多种改性氨基酸进行多次改性反应得到如式(IV)所示结构的三级树脂；每步所述改性反应为：将树脂与所述改性氨基酸在溶剂和HATU的存在下进行接触反应，然后经过哌啶脱保护；单次的改性反应中的改性氨基酸依次独立为Fmoc‑Val‑OH、Fmoc‑D‑Leu‑OH、Fmoc‑Leu‑OH、Fmoc‑Trp(Boc)‑OH、Fmoc‑Gly‑OH；3)将树脂洗脱剂洗脱去除所述三级树脂中的树脂基团以得到如式(V)所示结构的直链六肽；4)在溶剂、PyAop、HOAt和DIPEA的存在下，所述直链六肽进行液相环合反应以制得如式(VI)所示结构的环状物；5)通过基团洗脱剂洗脱去除所述环状物上的Boc和Trt以制得如式(VII)所示结构的抗菌环(甘氨酸‑色氨酸‑亮氨酸‑D‑亮氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺)肽；其中，X为卤素，Fmoc为芴甲氧羰基，Boc为叔丁基氧羰基，Trt为三苯甲基。