[发明专利]一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法

摘要

一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法，涉及毒扁豆碱。以5‑甲氧基色胺为起始原料，经胺基保护、分子内环化、甲基化及酰胺还原四步反应制备。具有合成路线简洁、合成试剂低廉易得、合成操作简便，以及对环境友好等优点，工业化生产可行性高。尤其是关键分子内环化反应所采用的环化试剂二氯海因，是一种商业杀菌消毒剂，不仅廉价易得，而且对环境友好。作为毒扁豆碱的合成前体，中间体也同样可用于苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱以及各类毒扁豆碱衍生物的合成前体，因此具有很好的应用价值和发展潜力。

主权项

1.一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于所述化合物esermethole的合成路线如下：所述制备方法的具体步骤如下：1)胺基保护：将化合物9 5‑甲氧基色胺和催化量的4‑N,N‑二甲基胺基吡啶溶解在乙腈中，加入三乙胺，冷却后，加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后，饱和氯化铵溶液淬灭，减压浓缩除去乙腈溶剂，然后加水稀释，用酯类溶剂萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得双(N‑苄氧羰基)‑5‑甲氧基吲哚色胺，记为化合物10；2)分子内环化：在氮气保护下，将化合物10与二氯海因溶解于无水二氯甲烷溶液中，将溶液放入冰浴中冷却至‑10～0℃，然后加入三乙胺，反应后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，然后加水稀释，分离有机相和水相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得到(3aR，8aR)‑3a‑氯‑5‑甲氧基‑2,3,3a,8a‑四氢吡咯并[2,3‑b]吲哚‑1,8‑二甲酸二苄酯，记为化合物11；3)甲基化：在氮气保护下，将化合物11溶于无水对二甲苯溶剂中，将溶液放入冰浴中冷却至‑10～0℃，然后加入二甲基锌的甲苯溶液，将反应液加热回流，反应后放入冰浴中冷却至‑10～0℃，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，先用无水硫酸钠干燥，有机相经浓缩、纯化后得到(3aS，8aR)‑5‑甲氧基‑3a‑甲基‑2,3,3a,8a‑四氢吡咯并[2,3‑b]吲哚‑1,8‑二甲酸二苄酯，记为化合物12；4)还原：在氮气保护下，将化合物12溶于无水四氢呋喃溶剂中，将溶液放入冰浴中冷却至‑20～0℃，然后加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液，将反应液反应后，将溶液放入冰浴中冷却至‑20～0℃，然后加入Na₂SO₄·10H₂O淬灭反应，过滤，分离有机相，残渣用二氯甲烷洗涤，过滤合并有机相，有机相经浓缩、纯化后得到目标产物1。