[发明专利]一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法

摘要

本发明属于多肽合成领域，涉及一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法。本发明首先采用固相法合成醋酸加尼瑞克的片段A[6‑10]肽树脂和中间体片段B[1‑5]；再将中间体片段B[1‑5]连接到肽树脂A[6‑10]上，裂解得到醋酸加尼瑞克粗肽；最后纯化得到醋酸加尼瑞克精肽。此技术方案可以大大缩短合成周期，提高粗肽纯度达到93％以上，降低了纯化难度和生产成本，提高产品总收率达到77％以上，进一步降低了生产成本，利于工业大规模生产。

主权项

一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)采用氨基树脂为固相载体，通过Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联6～10位侧链保护氨基酸，其中6、8位氨基酸偶联分别采用Fmoc‑D‑Lys(X)‑OH和Fmoc‑Lys(X)‑OH偶联，所述X为Mtt或Mmt；脱除侧链保护基X后对侧链氨基进行修饰得到醋酸加尼瑞克片段A[6‑10]肽树脂：Fmoc‑D‑HArg(Et)2‑Leu‑HArg(Et)2‑Pro‑Ala‑氨基树脂；(b)采用CTC树脂为固相载体按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联1～5位侧链保护氨基酸，脱除最后一个Fmoc保护基，进行N端乙酰化反应，肽树脂经裂解后，得到醋酸加尼瑞克中间体片段B[1‑5]：Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；(c)醋酸加尼瑞克片段A[6‑10]肽树脂脱除Fmoc保护基后与中间体片段B[1‑5]在缩合剂存在下发生接肽反应，得到醋酸加尼瑞克肽树脂Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑HArg(Et)2‑Leu‑HArg(Et)2‑Pro‑Ala‑氨基树脂；(d)肽树脂经裂解试剂裂解、纯化、转盐和冻干后获得醋酸加尼瑞克纯品。