[发明专利]一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法

摘要

本发明提供一种4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的拆分方法，利用叔丁氧羰基保护的L‑脯氨酸和外消旋的4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃生成构型为(R_p,S)和(S_p,S)中间体的混合物，利用(R_p,S)和(S_p,S)中间体的物理性质差异(极性差异)，使用柱层析将其分离后，经重结晶提纯，然后通过酸解得到高光学纯的S_p‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃和R_p‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃。本发明所使用的拆分试剂廉价、无毒，拆分操作步骤简单，而且能够获得比较好的收率和高的光学纯度，适合光学纯4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的大量制备。

主权项

1.一种4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：(1)将叔丁氧羰基保护的L‑脯氨酸、二环己基碳二亚胺(DCC)溶于有机溶剂A中，室温搅拌10‑30分钟，得混合液B；将外消旋的4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃溶于有机溶剂C中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加完毕后室温反应10‑13小时；经减压过滤，得到的滤液经旋蒸，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的混合物；所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯乙烷中的一种；所述有机溶剂C和有机溶剂A相同；(2)室温下，利用柱层析分离的方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；室温下，分别经重结晶提纯，得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体；(3)将步骤(2)得到的构型为(Rp,S)或(Sp,S)的中间体溶于酸的水溶液中，得混合液E；在加热回流条件下进行酸解反应；经旋蒸除去大部分的水，加入碱的水溶液调pH为7，室温搅拌10‑30分钟；经有机溶剂F萃取、旋蒸除去有机溶剂F，并经过柱层析分离，得到Sp‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃或Rp‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃；所述有机溶剂F为二氯甲烷或乙酸乙酯。