[发明专利]奥格列汀中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4‑二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；然后与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；再与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；再进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即奥格列汀中间体。本发明提供的制备方法，革除了现有技术中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料如2,5‑二氟苯甲醛或2‑溴‑1,4‑二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；且具有操作简单、收率高、原料价格低且来源广等优点，适合应用于工业化生产。

主权项

1.一种奥格列汀中间体的制备方法，所述奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，合成路线如下：；所述制备方法包括如下步骤：S1：以1,4‑二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；S2：在有机溶剂中，在有机碱的催化下，将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；其中，所述反应的温度为‑20～80℃，所述反应的时间为1～24h，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N‑甲基吗啉和DMAP中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；S3：在有机溶剂中，将式(IV)化合物在碱的作用下与炔丙基化合物反应，得到式(V)化合物；其中，所述反应的温度为‑20～60℃，所述反应的时间为1～36h，所述炔丙基化合物包括炔丙基溴和/或苯磺酸炔丙酯；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、磷酸钾和氢氧化钾中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种；S4：在有机溶剂中，将式(V)化合物与稀酸反应，脱去保护基；碱化后与Boc酸酐反应，上保护基，得到式(II)化合物，即[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯；其中，所述反应的温度为‑20～60℃，所述反应的时间为1～24h，所述稀酸选自盐酸、硫酸、硝酸和草酸中的一种或多种；所述有机溶剂选自C₁‑C₄的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。