[发明专利]7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途

摘要

本发明涉7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。该类化合物显示较好的PI3K抑制活性，能有效地抑制PI3K激酶活性，并且由于7‑位基团的引入，生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善；此外，本发明中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性，因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病，尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的抗肿瘤药物。

主权项

1.一种通式I表示的7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：其中，R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1‑6烷基或C3‑8环烷基，所述取代基为卤素；R2为‑C(OH)R5R6、‑COC1‑6烷基、‑CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1‑6烷基、‑CH2NH‑C1‑6烷基、‑CH2N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑CH2‑(含1‑2杂原子及3‑6碳原子的饱和杂环基)、‑CH2‑(含1‑2杂原子及3‑6碳原子的饱和杂环基)‑(含1‑2杂原子及3‑6碳原子的饱和杂环基)、‑CH2‑(含1‑2杂原子及4‑12碳原子的饱和螺环基)、‑CH2‑(含1‑2杂原子及3‑12碳原子的饱和桥环基)‑(含1‑2杂原子及3‑6碳原子的饱和杂环基)，或‑CH2‑(含1‑2杂原子及3‑12碳原子的饱和桥环基)，所述取代基为卤素、‑N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、‑O‑C1‑4烷基、‑CN、‑COOH、‑CHO、‑NHS(O)2‑C1‑4烷基、‑N(C1‑4烷基)C(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)‑CONH2、＝O、‑OH、‑S(O)2N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、‑S‑C1‑4烷基、‑S(O)2‑C1‑4烷基、‑CO‑C3‑6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C3‑6环烷基、‑C1‑4烷基‑N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的‑CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的C1‑4烷基‑CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的‑COO‑C1‑4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的‑NH2、未取代或被至少一个甲基取代的‑NHCO‑C1‑4烷基、未取代或被至少一个取代基A取代的‑CO‑C1‑4烷基，所述取代基A为羟基或甲基，或者未取代或被至少一个取代基B取代的C1‑4烷基，所述取代基B为‑NH2、‑OCH3、‑CONH2、‑OH或‑CF3；所述R2中，所述杂原子选自N、O和S中的至少一种，所述R5和R6各自独立地为氢或C1‑6烷基；R₃为其中R₇，R₈，R₉，R₁₀各自独立地为氢或未取代或被至少一个取代基取代的C_1‑6烷基，所述取代基为卤素或羟基；R4为‑NH2、‑NHCONHR11或‑NHCO2R12，其中R11和R12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C1‑6烷基、C3‑8环烷基或苯基，所述取代基选自卤素和‑C(O)OR13中的至少一种，其中R13为未取代或被至少一个取代基取代的C1‑6烷基，所述R13中的所述取代基为卤素。