[发明专利]一种快速定量预测药物稳定性的方法

摘要

本发明公开一种快速定量预测药物稳定性的方法，属于药物结晶生产质量控制技术领域。本发明是通过XRD图谱结合化学计量学方法建立药物晶体稳定后最大单杂与稳定后总杂模型，以该模型对药物稳定性进行预测，相比于目前应用的传统方法，该方法具有检测速度快，无需长时间稳定药物，可以快速对结果进行分析以指导下一步实验，同时具有可以对生产级别工业产物稳定性性质进行快速预测，节省人力物力等优势。以三水合头孢克肟反应结晶产物为例，该模型预测稳定，准确性高，为药物稳定性测试提供了一种新思路，对实际工业生产具有重大意义。

主权项

1.一种XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)收集三水合头孢克肟药物结晶产物，测量产物的XRD谱图；(2)将多批产物放入稳定性进行相应的药品恒温恒湿加速实验，用药典规定传统方法测定药品稳定后的最大单杂含量与总杂含量数值；(3)将步骤(1)收集到的图谱数据以及步骤(2)收集到的2种参考值分别采用SPXY方法，分为训练数据和验证数据；(4)建立校正模型，用训练数据建立相应的定量模型，考察各种预处理方法、波段自动选择方法，选择最优的定量校正模型；(5)用验证数据对模型进行验证，并计算验证数据的预测值与测量值的相对误差，且保证误差小于15％；(6)模型应用：将特定结晶工艺得到的最终药品产物过滤、洗涤、干燥后，测定其XRD谱图，将测量数据导入校正模型，从而得到稳定后最大单杂与稳定后总杂的预测值，根据预测值指导和优化实验，通过预测值快速判断工业生产产品稳定性质量；药物稳定性实验条件为60℃下稳定10天；三水合头孢克肟药物结晶产物稳定后最大单杂含量与总杂含量的测量条件：采用HPLC的自身对照法测量，色谱柱：C18柱；流动相A：B＝75:25，检测波长254nm，柱温：40℃；稳定后最大单杂预测的校正模型的建立为：在选择预处理以及有效波段的选择过程中用R2，RMSEC，RMSECV作为模型的评价参数，最终结果R2为0.9987，RMSEC为0.012，RMSECV为0.1585，最佳主元数为6；稳定后总杂预测的校正模型的建立为：在选择预处理以及有效波段的选择过程中用R2，RMSEC，RMSECV作为模型的评价参数，最终结果R2为0.9982，RMSEC为0.045，RMSECV为0.670，最佳主元数为6；步骤(6)中对药品稳定性的分析结果为定量数据，而非定性判断数据。