[发明专利]4-(芳杂环取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途

摘要

本发明涉及一种新型4‑(芳杂环取代)氨基‑1H‑3‑吡唑甲酰胺类化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，他们的制备方法，包括含此类化合物的药用组合物、以及它们的医疗用途。

主权项

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、杂环烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲酰基、芳烷基、二芳基烷基、芳杂环烷基、芳基或芳杂环；R2表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、杂环烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲酰基、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基、二芳基烷基、芳杂环烷基、芳基或芳杂环；X、Y、Z各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基‑C(O)、C(O)‑亚烷基、亚烷基‑C(O)‑亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基‑C(O)、C(O)‑亚烷基、亚烷基‑C(O)‑亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；Q1是选自芳基或芳杂环，其中芳基或芳杂环各自独立地可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；Q2是选自芳基、芳杂环、C3‑C8的脂肪族碳环、杂环烷基、‑NH2或‑OH，其中芳基、芳杂环、C3‑C8的脂肪族碳环、杂环烷基各自独立地可任选被一个或多个R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；‑NH2或‑OH各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；烷基为具有1‑8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基；或为具有3‑8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；或为连接具有1‑8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基的具有3‑8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；亚烷基为具有1‑8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑8个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑8个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；杂环烷基为饱和或部分不饱和单环或多环环状烷取代基，其包括3至12个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；烷氧基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；烷硫基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；烷氨基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳杂环；芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3‑二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；芳烷基、二芳基烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接；芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基为如上定义的芳基分别与O、S、NH、烷氧基、烷氨基、烷硫基链接；卤代烷基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。