[发明专利]具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用，属于癌症治疗领域。该具有协同抗癌活性的中间体药物的结构通式为该聚乙二醇偶联协同抗癌药物的结构通式为这两类药物能够实现多种抗癌药物之间的联合用药，避免在单独服用多种抗癌药物时由于药物之间的相互影响以及药代动力学而导致的毒性反应，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。

主权项

1.一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，PEG选自单臂、双臂或四臂的聚乙二醇；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数；所述方法包括以下步骤：步骤1：制备式I所示的中间体药物：式I中，i为2、3、4或5；Z选自谷氨酸、天冬氨酸；N选自甘氨酸、甘氨酸‑甘氨酸、甘氨酸‑亮氨酸‑甘氨酸、甘氨酸‑苯丙氨酸‑亮氨酸‑甘氨酸、甘氨酸‑苯丙氨酸‑丙氨酸；AC选自至少两种不同种类的抗癌药物，所述抗癌药物选自Veliparib、变构的PKI‑587、帕布惜利布、拉帕替尼、去末端双甲基的PKI‑587、AZD5363、SB‑743921、来那度胺、Niraparib、MK‑2206；将至少两个所述抗癌药物分别与氨基酸或肽发生酰胺化反应，得到具有所述式I中N‑AC结构单元的第一中间体；将任意一个所述第一中间体与谷氨酸、或天冬氨酸发生酰胺化反应，得到具有所述式I中Z‑N‑AC结构单元的第二中间体；以及将所述第二中间体与剩余的所述第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物步骤2：将式I所示的所述中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有所述式II中结构单元的第四中间体；以及步骤3：将第四中间体与聚乙二醇通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品。