[发明专利]硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法

摘要

本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法。本发明所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D是以右旋邻氯苯甘氨酸为原料经过胺基保护、成酯、脱保护、缩合、成盐、关环反应共计六步反应而制备得到。本发明的制备方法操作简便，环境友好，反应温和，收率高，产物纯度高，纯度达到99.0％以上，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障，具有很好的商业价值。

主权项

1.一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤如下：(1)胺基保护：将右旋邻氯苯甘氨酸、碱溶解于溶剂中，降温至0～5℃，滴加氯甲酸苄酯反应，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸；(2)成酯反应：将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸、N,N'‑二环己基碳酰亚胺、4‑二甲氨基吡啶和2‑(2‑氯苯基)‑(R)‑2‑羟基乙酸甲酯溶于二氯甲烷中反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得α‑(2‑氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯；(3)脱保护反应：将α‑(2‑氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯溶于乙腈中，加入溶于乙腈中的三甲基碘硅烷反应，反应完毕，加入淬灭剂淬灭反应，浓缩、分离，得α‑(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯；(4)缩合反应：将α‑(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯和2‑(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯溶于乙腈中，加入碱，在回流条件下反应，反应完毕，滤掉不溶物，浓缩、分离，得N‑噻吩乙基(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯；(5)成盐反应：将N‑噻吩乙基(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯溶于溶剂中，降温后，滴加浓盐酸，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，抽滤、烘干，得N‑噻吩乙基(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐；(6)关环反应：将N‑噻吩乙基(2‑氯苯甘氨酸酯基)‑邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐溶于甲醛中，升温至55～60℃反应，反应完毕，萃取、干燥、浓缩、分离，得有关物质D：(2R)‑(2‑氯苯基)[(2S)‑(2‑氯苯基)[4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑C]吡啶‑5‑基]乙酰氧基]乙酸甲酯。