[发明专利]索拉非尼的制备方法

摘要

本发明公开了索拉非尼的制备方法，所述索拉非尼化学名称为4‑{4‑[({4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进索拉非尼原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

主权项

一种索拉非尼的制备方法，所述索拉非尼化学名称为4‑{4‑[({4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺，其特征在于：制成所述索拉非尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）在2‑羧基‑4‑氯吡啶①中加入甲胺以及有机溶剂，在50%的盐酸中，加热到120℃，反应4小时，冷却，生成2‑羰基甲氨基‑4‑氯吡啶②；（2）在步骤（1）生成的2‑羰基甲氨基‑4‑氯吡啶②中加入对硝基苯酚③，在溶剂乙酸乙酯中发生缩合反应，生成化合物4‑（4‑硝基）苄氧基‑2‑羰基甲氨基吡啶④；（3）在步骤（2）生成的化合物4‑[（4‑硝基）苄氧基]‑2‑羰基甲氨基吡啶④中通入氨气，加入催化剂，发生还原反应，生成化合物4‑（4‑氨基）苄氧基‑2‑羰基甲氨基吡啶⑤；（4）取2,5‑二氯‑3‑三氟甲基苯⑥置于高压釜中，并加入水合肼和吡啶以及有机溶剂，加热到180℃，反应6小时，冷却，除去过量的肼，真空蒸馏，残余物加入溶剂进行重结晶，得到2‑氯‑3‑三氟甲基苯基肼⑦；（5）在步骤（4）得到的2‑氯‑3‑三氟甲基苯基肼⑦中加入甲醇和催化剂，加热回流反应1小时，冷却过滤，得到2‑氯‑3‑三氟甲基苯胺⑧；（6）在步骤（5）生成的2‑氯‑3‑三氟甲基苯胺⑧中加入甲酸和一定的有机溶剂，在50℃下，发生反应2小时，冷却后，生成化合物2‑氯‑3‑三氟甲基苯氨基醛⑨；（7）将步骤（5）生成化合物4‑（4‑氨基）苄氧基‑2‑羰基甲氨基吡啶⑤和步骤（3）生成的化合物2‑氯‑3‑三氟甲基苯氨基醛⑨混合，加入80%的盐酸溶液和有机溶剂，加热回流5小时，发生缩合反应，生成4‑{4‑[({4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺⑩，即为索拉非尼。