[发明专利]一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法

摘要

本发明公开了一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，涉及化学合成技术领域。本申请通过对化合物S63845的合成路线进行改进，由原来的18步缩减为16步，减少了上保护基（THP）和去保护基(THP)两步反应，降低原料成本，提高产品经济效益；同时显著提高了化合物S63845的总收率，可以达到5.7‑6.7%，高于现有技术中4.7%的总收率。

主权项

1.一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：化合物S6‑2b的制备在反应瓶中加入原料化合物S6‑2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，在室温下搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6‑2b；步骤2：化合物S6‑2c的制备在反应器中加入N，N‑二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至‑30℃滴加正丁基锂，搅拌降温至‑78℃滴加化合物S6‑2b的四氢呋喃溶液，搅拌，再滴加碘甲烷，自然升温反应，反应后处理，得到化合物S6‑2c；步骤3：化合物S6‑2d的制备在反应瓶中投入化合物S6‑2c、四丁基氟化铵，氮气保护下室温搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6‑2d；步骤4：化合物S6‑2e的制备在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6‑2d、1‑羟乙基‑4‑甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6‑2e；步骤5：化合物S6‑2f的制备在反应瓶中投入化合物S6‑2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至‑78℃滴加正丁基锂，加完在‑78℃下反应1小时，在‑78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在‑78℃下搅拌半小时，自然升温反应12‑16小时，反应后处理，得到化合物S6‑2f；步骤6：化合物S6‑3b的制备在氮气保护下向反应瓶中分别加入醋酸、硫酸、水、化合物S6‑3，加入高碘酸、碘单质，搅拌加热至60℃进行反应至原料消失，反应后处理，得到化合物S6‑3b；步骤7：化合物S6‑3c的制备在反应瓶中依次加入三氯氧磷、三乙醇胺,套干燥管后再分批加入化合物S6‑3b，室温搅拌，在105℃下反应12‑16小时，反应后处理，得到化合物S6‑3c；步骤8：化合物S6‑3d的制备在反应瓶中依次加入化合物S6‑3c、N‑溴代琥珀酰亚胺、乙腈、氟硼酸乙醚，体系氮气保护室温下反应，反应后处理，得到化合物S6‑3d；步骤9：化合物S6‑5的制备将乙酸‑2‑甲基苯基酯、N‑溴代琥珀酰亚胺和环己烷加入烧杯中，在剧烈搅拌下加入偶氮二异丁腈并搅拌，在80℃下混合搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6‑5；步骤10：化合物S6‑6的制备将无水氯化锂和无水氯化锌加入反应瓶，然后在160℃下0.1mmHG压力下干燥1小时，在氩气保护下冷却到室温,将镁切屑加入反应瓶，预冷至0℃加入四氢呋喃，将混合物在冰浴下搅拌30分钟，形成预冷却的无机物，然后将化合物S6‑5溶解于四氢呋喃中，加入上述预冷却的无机物，搅拌，温度保持在0‑5℃，添加乙醛酸乙酯的甲苯溶液，再搅拌混合，过滤去除不溶性无机物，滤液用甲醇稀释，将混合物搅拌，然后加入乙酸在减压下蒸馏除去溶剂，反应后处理，拆分得到化合物S6‑6；步骤11：化合物S6‑6b的制备在反应瓶中加入化合物S6‑6、(5‑(1‑(2,2,2,‑三氟乙基)吡唑)基)甲醇、三苯基磷、甲苯、偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应，反应后处理，得到化合物S6‑6b；步骤12：化合物S6‑6c的制备在反应瓶中加入化合物S6‑6b、乙醇、乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12‑16小时，反应后处理，得到化合物S6‑6c；步骤13：化合物S6‑6d的制备在反应瓶中投入化合物S6‑6c、化合物S6‑3d、碳酸铯、叔丁醇，体系氮气保护反应12‑16小时，反应后处理，得到化合物S6‑6d；步骤14：化合物S6‑6e的制备在单口瓶中依次加入化合物S6‑6d、碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯、N，N‑二甲基甲酰胺、水、化合物S6‑3e，体系氮气置换，在油浴中加热反应，反应后处理，得到化合物S6‑6e；步骤15：化合物S6‑6f的制备在反应瓶中投入化合物S6‑6e、化合物S6‑2f、四氢呋喃、水、碳酸铯、二氯双[二叔丁基‑(4‑二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温反应，反应后处理，得到化合物S6‑6f；步骤16：化合物S6‑6g的制备在反应瓶中依次加入化合物S6‑6f、1,4‑二氧六环、水、氢氧化锂一水合物室温反应，反应后处理，手性HPLC制备得到化合物S6‑6g，即产品S63845；所述制备方法如下反应式进行：