[发明专利]鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法有效
| 申请号： | 201711070775.6 | 申请日： | 2017-11-03 |
| 公开（公告）号： | CN107674026B | 公开（公告）日： | 2019-12-06 |
| 发明（设计）人： | 邱炳林;钟宝香;陈华栋;李金林;黄志征 | 申请（专利权）人： | 海化生命(厦门)科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D231/16 | 分类号： | C07D231/16 |
| 代理公司： | 11429 北京中济纬天专利代理有限公司 | 代理人： | 傅崇安<国际申请>=<国际公布>=<进入 |
| 地址： | 361000 福建*** | 国省代码： | 福建;35 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种鲁索替尼中间体(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法，它按以下步骤依序进行：(1)3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)的合成；(2)(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)的合成；(3)(3R)‑3‑(4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(IV)的合成；(4)(3R)‑3‑(4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(V)的合成；(5)(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(VI)的合成，本发明的优点在于：本发明立体选择性好，成本低；本发明反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。 | ||
| 搜索关键词： | 丙腈 环戊烷基 吡唑 合成 环戊基 氨基 立体选择性 超低温 反应条件 高温高压 羟基丙腈 硝基 制备 | ||
【主权项】：
1.一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：/n(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH3CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；/n(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；/n(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；/n(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；/n其中，步骤(4)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入有机溶剂D、步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)以及还原剂，抽真空，用氢气来回置换3-4次，最后氢气压力维持在1-20bar，25-60℃反应4-20h，过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体；其中还原剂与(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的重量比为1-10:100；所述有机溶剂D为THF；所述还原剂为Pd/C；/n(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。/n
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