[发明专利]一种达菲关键中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种达菲关键中间体的合成方法，包括以莽草酸为起始原料，通过酯化、选择性氧化还原、上保护及脱保护等反应，制备得到达菲关键中间体5‑叔丁氧羰酰胺基‑1，3‑环己二烯甲酸乙酯。本方法避免了常规制备路线中剧毒危险品叠氮化钠的使用，合成路线简单，工艺条件温和，更适用于工业化应用。本方法能够促进抗流感药物达菲的工业化生产。

主权项

1.一种新的合成抗流感药物达菲关键中间体5‑叔丁氧羰酰胺基‑1，3‑环己二烯甲酸乙酯的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将原料莽草酸溶于无水乙醇中，室温滴加二氯亚砜，加毕，加热回流2‑4小时，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，2，2‑二甲氧基丙烷，对甲苯磺酸，减压蒸馏反应。蒸出40‑60％溶剂后，补加乙酸乙酯，2，2‑二甲氧基丙烷，继续减压蒸馏反应，至原料消失，得3，4‑位丙酮叉保护莽草酸酯。(2)将按步骤(1)所得3，4‑位丙酮叉保护的莽草酸酯溶于相应溶剂，加入氧化剂氧化，反应结束后，萃取，干燥浓缩后，溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺、碱，室温反应，得到肟。(3)将按步骤(2)所得肟溶于相应溶剂中，经还原反应得到相应胺，反应结束后淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，加无水乙醇溶解，再加入二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护产物。(4)将按步骤(3)所得氨基保护产物溶于相应溶剂中，加入酸，室温反应3‑6小时，重结晶精制得脱丙酮叉产物。(5)将按步骤(4)所得脱丙酮叉产物溶于二氯甲烷，冰水浴加入碱、磺酰氯反应，反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取得环硫酯。(6)将按步骤(5)所得环硫酯溶于干燥乙腈中，加入碘化镁将环硫酯消除即可得到达菲关键中间体5‑叔丁氧羰酰胺基‑1，3‑环己二烯甲酸乙酯。