[发明专利]一种三尖杉碱骨架E环的不对称合成方法

摘要

本发明涉及一种三尖杉碱中间体的催化不对称合成方法，以10,10a‑二氢‑5H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑8,11‑(6H,9H)‑二酮N为原料，经过酮的烯醇氧原子的酯化反应、分子内不对称脱羧烯丙基化、Wacker氧化、Aldol缩合、选择性催化加氢和可见光与Ag/TiO2和萨伦锰(salen‑Mn)共催化空气氧化得到关键的手性中间体(11bS,12S,14aS)‑12‑羟基‑13,13‑二甲氧基‑5,6,11b,12,13,14‑六氢‑1H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]环戊烷并[b]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑3(2H)‑酮T，产物的ee值最高可达99％。相较于文献上的以手性化合物为起始原料的不对称合成，此方法成本较低，催化效率较高，六步合成E环关键中间体T的总收率为51.8％，具有较好的工业化前景。

主权项

1.一种具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，反应过程包括以下步骤：(1)烯醇酯化：碱性条件下化合物N与氯甲酸烯丙基酯于室温下反应，得到(8)‑氧代‑6,8,9,10‑四氢‑5H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑11‑醇的烯丙氧甲酸酯，即得到化合物N‑1；其中，步骤(1)中碱性环境由二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨钠(NaHMDS)提供；使用的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4‑二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚中的一种或多种；(2)不对称脱羧烯丙基化：化合物N‑1溶于溶剂，催化剂与配体作用下立体选择性地得到S构型的烯丙基化产物，即(S)‑10a‑烯丙基‑10,10a‑二氢‑5H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑8,11‑(6H，9H)‑二酮，即得到化合物N‑2,ee值达99％以上；步骤(2)中的催化剂为四(三苯基膦)钯、双(3，5，3’，5’‑二甲氧基二亚苄基丙酮)钯中的一种；步骤(2)中的配体为(S)‑4‑(叔丁基)‑2‑(吡啶‑2‑基)‑4，5‑二氢噁唑、(S)‑4‑苄基‑2‑(2‑(二苯基膦基)苯基)‑4，5‑二氢噁唑中的一种；(3)Wacker氧化：化合物N‑2溶解于溶剂中，在催化剂作用下被空气或氧气氧化，得到(S)‑10a‑(2‑氧代丙基)‑10,10a‑二氢‑5H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]吡咯并[1,2‑a]吖庚因‑8,11‑(6H,9H)‑二酮，即得到化合物N‑3；(4)Aldol缩合：化合物N‑3溶于有机溶剂，于碱性条件下，回流反应得到三尖杉碱的手性中间体(S)‑5,6‑二氢‑1H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑D]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑3,13‑(2H,14H)‑二酮，即得到化合物N‑4，收率达96％；步骤(4)中的碱性环境由氢化钠提供；(5)选择性催化加氢：化合物N‑4溶解于溶剂中，在催化剂作用下进行选择性催化加氢，得到(11bS,14aS)‑5,6,11b,12‑四氢‑1H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2,2‑a]氮杂‑3,13‑(2H,14H)‑二酮，即得到化合物N‑5；(6)氧化：步骤(5)所得化合物N‑5的甲醇溶液中加入Ag/TiO2和萨伦锰salen‑Mn，于室温并在可见光引发下催化空气氧化，得到三尖杉碱的手性中间体(11bS,12S,14aS)‑12‑羟基‑13,13‑二甲氧基‑5,6,11b,12,13,14‑六氢‑1H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]环戊烷并[b]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑3(2H)‑酮，即得到化合物T。