[发明专利]一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法

摘要

本发明公开了一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。现有的一种IMPD的合成方法，整条合成路线较长，总收率较低。本发明包括下列步骤：以(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮为原料，经羟基化得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮，使用羰基还原剂反应获得4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚，以TBDMS等保护基保护酚羟基，采用较为稳定安全的格氏试剂i‑PrMgCl·LiCl进行碘代芳环的金属化，甲苷还原步骤采用刘易斯酸催化剂进行，最后经淬灭得到依帕列净有关物质IMPD。本发明的合成方法具有原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本等优点。

主权项

1.一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：步骤1)，提供(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮；步骤2)，将(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在‑10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚；所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；步骤3)，将4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8‑15小时，得到4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N‑甲基吗啉中的一种或几种；所述催化剂，选自N,N‑二甲氨基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶中的一种或几种；所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；步骤4)，4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i‑PrMgCl·LiCl和糖环片段在‑30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0‑20℃，反应1‑3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1‑4，反应得到甲苷中间体；所述糖环片段，选自2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯或其衍生物；所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5‑3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷中的一种或几种；所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；所述第二还原剂，选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、六甲基二硅氧烷中的一种或几种。