[发明专利]单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用

摘要

本发明公开了一种结构新颖的单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用，属于有机化学与医药化工领域。单分散聚乙二醇单甲醚与丙泊酚通过可在体内降解的化学键相连分别制备出一系列碳酸酯型和乙酸酯型的丙泊酚前药。该方法通过调整单分散聚乙二醇单甲醚链的长度，可以合成出相应水溶性的丙泊酚前药，单分散聚乙二醇单甲醚链越长，水溶性就越好，水溶性的提高可以将其制备成水溶液的制剂，规避丙泊酚脂肪乳剂中脂肪乳的缺陷。本发明方法反应简单、条件温和、成本较低，便于工业化生产。

主权项

1.一种单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药，其特征在于，其结构如式I所示：

其中Y为—OCO—或—OCCH₂—。

2.根据权利要求1所述的丙泊酚前药，其特征在于，n为2,3,4,6,7或10。

3.根据权利要求1或2所述的丙泊酚前药的制备方法，其特征在于，所述通式I中，Y为—OCO—时的丙泊酚前药的合成方法包括以下步骤：

(1)使单分散聚乙二醇单甲醚与N,N'‑羰基二咪唑反应得到单分散聚乙二醇单甲醚羰基咪唑衍生物；

(2)向所得到的单分散聚乙二醇单甲醚羰基咪唑衍生物中加入丙泊酚、碱、溶剂，在60℃条件下反应得到式II所示的碳酸酯型的丙泊酚前药：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的碱包括4‑二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的溶剂包括N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N‑二甲基苯胺、二氯甲烷、四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的丙泊酚前药的制备方法，其特征在于，所述通式I中，Y为—OCCH₂—时的丙泊酚前药的合成方法包括以下步骤：

(1)单分散聚乙二醇单甲醚与溴乙酸叔丁酯反应得到单分散聚乙二醇单甲醚乙酸叔丁酯衍生物；

(2)将所得的单分散聚乙二醇单甲醚乙酸叔丁酯衍生物与三氟乙酸反应，脱去叔丁基得到对应的酸；

(3)得到的酸在碱和缩合剂的作用下与丙泊酚发生反应得到式III所示的乙酸酯型的丙泊酚前药：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱为4‑二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N‑二甲基苯胺。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、(1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、N,N,N’,N’‑四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。

10.权利要求1所述丙泊酚前药在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。