[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

摘要

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法包括以下步骤：5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈为起始原料与吡啶‑3‑磺酰氯反应，生成5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈经还原制备5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛；然后再制备沃诺拉赞；再经成盐步骤制备富马酸沃诺拉赞。本发明技术方案适合工业化生产。

主权项

1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、以式(7)所示的5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈为起始原料与式(6)所示的吡啶‑3‑磺酰氯反应，在碱性催化剂存在下，在0‑30℃下反应生成式(5)所示的化合物5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；步骤二、以式(5)所示的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈在四氢呋喃，乙酸，水，吡啶中加入雷尼镍，然后加入次亚磷酸钠，搅拌反应，制备式(4)所示的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛；步骤三、以式(4)所示的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛与甲胺醇溶液在甲醇中反应先生成亚胺，后向反应液中加入吡啶，然后滴加催化剂的N,N‑二甲基乙酰胺溶液，搅拌反应生成式(3)所示的游离的沃诺拉赞，反应溶剂选自甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，N,N‑二甲基甲酰胺，N,N‑二甲基乙酰胺，N‑甲基吡咯烷酮，反应温度为‑20‑10℃；步骤四、式(3)所示的游离的沃诺拉赞与富马酸成反应成盐，溶剂选自甲醇，乙醇，N,N‑二甲基乙酰胺，N,N‑二甲基甲酰胺，N‑甲基吡咯烷酮，二氧六环，水，或者这几种溶剂的两种或多种混合溶剂，游离的沃诺拉赞与富马酸成盐时成盐时温度为40‑80℃；富马酸沃诺拉赞粗品重结晶溶剂为甲醇，乙醇，N,N‑二甲基乙酰胺，N,N‑二甲基甲酰胺，N‑甲基吡咯烷酮，二氧六环，水，或者这几种溶剂的两种或多种混合溶剂，富马酸沃诺拉赞粗品重结晶的温度为60‑80℃。