[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该合成方法包括如下步骤：以7‑ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、Wittig反应，生成头孢妥仑母核7‑ATCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe3催化下与头孢妥仑母核7‑ATCA生成化合物2；该化合物2在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并脱氨基保护，得目标产品头孢妥仑匹酯。本发明反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产。

主权项

1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)氮气保护下，将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh3)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe3)2)，室温搅拌45min，后处理得化合物4；2)将化合物4溶于[C4MIm]PF6离子液体中，搅拌下加入4-甲基噻唑-5-甲醛、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于室温反应1.5h。经乙醚萃取，减压蒸除得粗品。将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥得7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(7-ATCA)，即化合物3；3)将氨噻唑酸乙酯、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)溶于二氯甲烷中，室温搅拌2h，后逐步加入N,N-二甲基乙二胺、催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入7-ATCA，控温35℃反应2h，加水淬灭反应，后处理得化合物2；4)将上述化合物2溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，在20℃下反应1h，后逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(t-BuMe2SiOTf)脱氨基保护，加饱和氯化铵淬灭，后将混合物加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢妥仑匹酯纯品；